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目的:c-Met和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)是与多种肿瘤相关的酪氨酸激酶受体,目前被认为与多种肿瘤的发生与发展过程相关。之前的研究表明,抑制VEGFR2会引起c-Met的反馈性上升,这一过程与VEGFR2抑制剂耐药性的产生有关。同时,c-Met和VEGFR2在信号通路上存在交叉。因此,c-Met、VEGFR2双靶点抑制剂将比单一VEGFR2抑制剂具有更好的应用前景。目前已报道的c-Met、VEGFR2双靶点抑制剂主要有两类,喹啉/喹诺酮类以及吡啶类,结构类型相对单一且毒副作用较大。近来越来越多的天然产物被发现具有抗肿瘤活性,而目前尚未有天然产物被发现同时具有c-Met、VEGFR2抑制活性的报道。因此找到同时具有c-Met、VEGFR2抑制活性的天然产物以拓宽双靶点抑制剂结构类型具有重大意义。本研究旨在发现具有c-Met、VEGFR2抑制活性的天然产物以拓宽双靶点抑制剂结构类型。材料和方法:首先通过分析现有的c-Met和VEGFR2共结晶模型,选择共结晶模型3CTJ和3VHE作为药效团构建模型,分别进行药效团的构建并加以验证。随后通过所构建的药效团模型对天然产物化合物库进行虚拟筛选。使用XSCORE软件对所得到的初步筛选结果的交集进行自由结合能预测。选择结合能排名前8的化合物用于进一步分析。根据分析结果选择合适的化合物进行生物学活性验证。对生物学活性阳性结果进行分子对接处理,并进行构效关系分析指导随后的结构改造工作。结果:通过对c-Met和VEGFR2共结晶3CTJ和3VHE进行分析,制作出相应药效团模型2个,并分别使用TCM天然产物化合物库进行虚拟筛选,其结果进行XSCORE自由结合能预测。结果显示,其中8个化合物在模拟中显示具有潜在的c-Met和VEGFR2抑制活性。生物学活性验证结果显示,金圣草素(CAS:491-71-4)具有较好的c-Met(K_d=12μM)和VEGFR2(K_d=11μM)的亲和力,适合作为先导化合物用于下一步结构改造。为明确结构改造方向并明确相关构效关系,我们应用Discovery Studio等软件分析了黄杞苷(CAS:572-31-6)和艾纳香素B(CAS:79995-67-8)与金圣草素的构效关系,结果发现金圣草素的7号碳上的取代基为关键基团,在未来结构改造中应当保留。同时,金圣草素3号碳上取代基替换为体积较小的氢键供体则可能获得较好的生物学活性。结论:天然产物金圣草素是潜在的c-Met、VEGFR2双靶点抑制剂。分子对接等研究简要阐述了相关化合物的构效关系。本研究首次发现了同时具有c-Met和VEGFR2抑制活性的天然产物,为c-Met、VEGFR2双靶点抑制剂提供了新的结构模型。