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目的:β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)可通过激活MAPK等信号途径诱发神经炎症和细胞凋亡,其神经毒性是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)发病的关键原因。然而,Aβ激活MAPK途径的具体分子机制尚未完全阐明。本研究通过测定Aβ42刺激下PC12细胞中MKP1蛋白水平,Aβ42刺激下敲除MKP1和过表达MKP1的PC12细胞中ROS、SOD、MDA、p-JNK、TNF-α、IL-1βm RNA、LDH、Caspase 3及细胞损伤水平,JNK特异性抑制剂SP600125作用下敲除MKP1的PC12细胞中ROS、SOD、MDA、TNF-α、IL-1β、LDH及细胞损伤水平对Aβ激活MAPK途径的具体分子机制进行初步论述,期待可为靶向作用于MAPK的AD治疗药物的研发提供有力的帮助。方法:实验对象选取野生型PC12细胞、过表达MKP1和稳定敲除MKP1的PC12细胞。为检测Aβ42(Sigma-Aldrich,MO,USA)对PC12细胞活性的影响,在细胞培养基中加入不同浓度的Aβ42(0μM,0.1μM,1μM,10μM和100μM),处理24 h后CCK-8检测细胞活性。为检测Aβ对PC12细胞中MKP1的表达,向细胞培养基中加入10μM的Aβ42,在不同时间点(0 h,6 h,12 h,18 h和24 h)通过q RT-PCR和Western blot检测MKP1表达。为检测MKP1对Aβ所致神经毒性的影响,将野生型PC12细胞分为对照组(Control)和Aβ42组,敲除MKP1的细胞为Aβ42+MKP1 KD组,过表达MKP1细胞为Aβ42+MKP1组,后3组加入10μM Aβ42,置于培养箱中24 h,进行CCK-8等检测。为检测JNK信号途径在MKP1敲除所致神经损伤加重效应中的作用,将MKP1 KD细胞分为Control和SP600125组,给予10μM Aβ42,SP600125组再加入JNK特异性抑制剂SP600125(Sigma-Aldrich)2μM,置于培养箱中24 h,进行CCK-8等检测。使用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行数据处理。结果:在本研究结果中,我们发现经Aβ刺激后,PC12细胞活性受到抑制,MAPK的重要调节因子MKP1表达下调,并呈时间依赖性。过表达MKP1后,Aβ诱导的PC12细胞中p-JNK水平降低,细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平下降,细胞死亡和凋亡减轻,TNF-α和IL-1β表达减少。而敲除MKP1可加重Aβ诱导的PC12细胞氧化应激、炎症反应和细胞损伤。进一步研究发现,JNK抑制剂SP600125可抵消MKP1敲除对Aβ神经毒性的加重效应。结论:本研究表明,Aβ通过下调MKP1表达激活MAPK信号途径,过表达MKP1可通过抑制JNK信号途径减轻Aβ所诱导的细胞凋亡和神经炎症从而发挥神经保护作用。