【摘 要】
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研究背景与目的:膀胱癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一,其发病率逐年升高。免疫治疗的兴起显著提高了膀胱癌患者生存率,然而,仅少数膀胱癌患者对免疫治疗敏感。因此,探索膀胱癌免疫治疗耐药机制和开发新型免疫治疗靶标至关重要。近期研究表明Siglec15是一个新型的“正常化”免疫治疗靶标。一方面,Siglec15可通过抑制CD8+T细胞增殖活性而促进肿瘤进展,阻断Siglec15活性可显著抑制肿瘤进展;另一方面
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研究背景与目的:膀胱癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一,其发病率逐年升高。免疫治疗的兴起显著提高了膀胱癌患者生存率,然而,仅少数膀胱癌患者对免疫治疗敏感。因此,探索膀胱癌免疫治疗耐药机制和开发新型免疫治疗靶标至关重要。近期研究表明Siglec15是一个新型的“正常化”免疫治疗靶标。一方面,Siglec15可通过抑制CD8+T细胞增殖活性而促进肿瘤进展,阻断Siglec15活性可显著抑制肿瘤进展;另一方面,Siglec15与PD-L1表达互斥,有望成为与PD-L1/PD-1互补的免疫治疗靶点。尽管Ⅰ期临床试验（NCT03665285）证实抗Siglec15免疫治疗可显著提高晚期肺癌患者生存率,但纳入更大样本量和更多癌种（包括乳腺癌、黑素瘤、结肠癌和卵巢癌）的Ⅱ期临床试验并未观察到明显生存获益。同时,Siglec15在膀胱癌中的免疫调控价值尚未被探索。因此,本课题旨在探索抗Siglec15免疫治疗的潜在适应症。同时分析Siglec15对膀胱癌肿瘤微环境的调控机制,以期克服膀胱癌免疫治疗耐药。方法:首先,基于TCGA泛癌数据分析Siglec15的泛癌表达模式和免疫微环境相关性。然后,基于TCGA膀胱癌队列、湘雅RNA-Seq测序队列和组织芯片队列、以及IMvigor210免疫治疗队列,综合分析Siglec15与膀胱癌肿瘤微环境各免疫特征间的关系。采用功能富集分析探索Siglec15对膀胱癌免疫微环境的调控机制。构建Siglec15过表达与敲低膀胱癌细胞系,采用RNA-Seq、高通量液相蛋白芯片检测技术、RT-PCR、WB、ELISA等检测Siglec15调控的细胞因子与趋化因子。采用免疫趋化性实验、流式细胞术和Tissue FAXS Cytometry全景组织定量分析方法来确定受Siglec15调控的免疫细胞类型。同时,采用T细胞与肿瘤细胞共培养实验和T细胞介导的肿瘤细胞杀伤实验分析Siglec15对CD8+T细胞的直接调控作用。采用Transwell小室实验、MTT、划痕实验研究Siglec15对膀胱癌恶性表型的影响。C57小鼠皮下注射MB49膀胱癌细胞系构建小鼠膀胱癌模型,在体内验证Siglec15对膀胱癌肿瘤微环境的调控机制以及其导致免疫治疗的耐药机制。在湘雅真实世界新辅助免疫治疗队列中,基于Bulk RNA-Seq与单细胞测序再次验证Siglec15对膀胱癌肿瘤微环境的调控机制及其导致免疫治疗耐药的机制。结果:泛癌分析确定Siglec15是一个肿瘤微环境特异性高表达的靶标。相较于其它癌种,Siglec15与非炎症性肿瘤微环境相关性在膀胱癌中最高。因此,膀胱癌是抗Siglec15免疫治疗的潜在适应症。多个独立膀胱癌数据集的分析结果进一步证明,Siglec15高表达与膀胱癌非炎症性肿瘤微环境和免疫治疗耐药密切相关。机制上,一方面,Siglec15过表达通过抑制多种促炎细胞因子/趋化因子（CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10）的表达从而降低肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润水平,导致非炎症性肿瘤微环境形成。另一方面,Siglec15过表达增强膀胱癌恶性潜能,直接抑制效应T细胞杀伤活性。体内实验进一步证实Siglec15过表达诱导膀胱癌非炎症性肿瘤微环境形成和免疫治疗耐药。最终,在真实世界新辅助免疫治疗队列中再次证明Siglec15过表达的膀胱癌为非炎症性肿瘤微环境且对免疫治疗耐药。结论:Siglec15是膀胱癌潜在的免疫治疗新靶点。Siglec15过表达通过抑制膀胱癌肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润水平和杀伤潜能,诱导非炎症性肿瘤微环境形成,最终导致免疫治疗耐药。图53幅,表0个,参考文献103篇
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