Hsp90参与癌症发生和发展的各种过程,可以维持肿瘤细胞的存活并抑制其凋亡,因此Hsp90是癌症治疗的重要药物靶标。开发有效的Hsp90抑制剂是治疗癌症的有效策略。本论文基于结构的虚拟筛选和结构优化,有望开发出新型、低毒的Hsp90抑制剂。首先,论文综合运用类药筛选和分子对接对Specs数据库中的化合物进行了虚拟筛选工作,结合评价函数和作用模式分析选出可能与Hsp90发生较好相互作用的21个化合物。经细胞水平的抗肿瘤活性测试分析,选出1,3-二苄基-2-芳基-咪唑烷作为开发新型Hsp90抑制剂的先导化合物。接着,以2-芳基-咪唑烷为核心骨架设计一系列衍生物,以取代乙二胺和醛类为原料,在乙醇-水溶剂体系中进行反应,共合成得到22个2-芳基-咪唑烷衍生物。细胞水平的抗肿瘤活性测试表明,该类化合物对乳腺癌细胞系MCF-7和肺癌细胞系A549均有一定的抗增殖活性。其中,化合物4a对MCF-7和A549细胞系显示出最强的抗增殖活性,IC₅₀值分别为21.58μM和31.22μM;构效关系研究表明,N-苄基对1,3-二苄基-2-芳基咪唑烷的抗癌活性起关键作用。咪唑烷1,3位氮原子上的苄基被较小基团如苯基、甲基和乙基取代时,该类化合物将显著降低肿瘤细胞的抗增殖活性。最后,论文从蛋白水平验证该类化合物对Hsp90的抑制作用。Western Blot实验结果表明,1,3-二苄基-2-芳基咪唑烷为骨架的Hsp90抑制剂可以显著下调Hsp90重要客户蛋白Her2的表达水平,这也是本论文研究得到的这类Hsp90抑制剂具有细胞毒性的根本原因。此外,分子对接研究表明,这类新型的Hsp90抑制剂竞争性地作用于ATP结合口袋,抑制Hsp90的ATPase活性,从而抑制HSP90的生物学功能。