【摘 要】
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多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于B细胞的恶性血液疾病,在血液系统肿瘤中发病率第二。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、CAR-T疗法等新药和新疗法的不断出现,MM患者的生存时间不断得到改善,但是目前MM仍然是一种无法治愈的恶性疾病,大部分患者还是会因为耐药导致疾病进展而最终死亡,因此需要不断开发和研究不同作用机制的新药。巨泡式死亡是一种新的非凋亡的细胞死亡模式,HZX-02-059-01是
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多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于B细胞的恶性血液疾病,在血液系统肿瘤中发病率第二。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、CAR-T疗法等新药和新疗法的不断出现,MM患者的生存时间不断得到改善,但是目前MM仍然是一种无法治愈的恶性疾病,大部分患者还是会因为耐药导致疾病进展而最终死亡,因此需要不断开发和研究不同作用机制的新药。巨泡式死亡是一种新的非凋亡的细胞死亡模式,HZX-02-059-01是厦门大学生命科学学院邓贤明教授团队研发PIKfyve和tubulin双靶点抑制剂,可诱导巨泡式死亡。本研究旨在探讨HZX-02-059-01对MM细胞是否具有杀伤作用及其潜在分子机制。我们的研究结果表明,HZX-02-059-01显著抑制MM细胞株MM1S、RPMI-8226和NCI-H929的增殖,呈剂量依赖性。HZX-02-059-01这种抗MM效应主要归因与其诱导的巨泡式死亡和细胞周期阻滞,而非传统的凋亡效应。为进一步阐明HZX-02-059-01抗MM的机制,我们应用RNA-seq联合生物信息分析发现HZX-02-059-01可通过多重机制发挥抗MM效应。首先,HZX-02-059-01通过TFEB转录因子上调自噬体、溶酶体、内吞体相关基因表达,破坏细胞内囊泡运动稳态,最终促使细胞发生巨泡式死亡;其次,HZX-02-059-01干扰参与mRNA剪接、转运和翻译相关因子,提示HZX-02-059-01可通过抑制RNA的加工和翻译过程发挥抗MM活性。此外,Pim激酶在MM病理过程和诱导蛋白酶体抑制剂耐药方面发挥重要作用,我们的测序结果显示Pim-1和Pim-2是HZX-02-059-01作用后MM细胞下降最显著的基因,PCR和Western bolt也进一步证实HZX-02-059-01可显著下降Pim-1和Pim-2激酶,提示抑制Pim激酶活性可能也是HZX-02-059-01杀伤MM细胞的另一重要机制。综上所述,HZX-02-059-01通过多重分子机制抑制MM细胞增殖和诱导细胞死亡。本研究阐明HZX-02-059-01抗肿瘤作用的新机制,并初步评价其在抗MM中的潜在应用价值,为MM的治疗提供了新思路和新策略。
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