【摘 要】
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目的:为了解决左归饮（Zuo-Gui Yin Decotion,ZGYD）体外化学成分不明和对围绝经期综合征（perimenopausal syndrome,PMS）的药效物质基础未知、作用机制不明确的问题。本课题旨在对左归饮的体外化学成分、体内入血原型成分以及PMS病理模型下的入血原型成分和代谢产物进行分析鉴定;同时从磷脂酰肌醇-3激酶（posphoinositide,PI3K）/蛋白激酶B（p
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目的:为了解决左归饮（Zuo-Gui Yin Decotion,ZGYD）体外化学成分不明和对围绝经期综合征（perimenopausal syndrome,PMS）的药效物质基础未知、作用机制不明确的问题。本课题旨在对左归饮的体外化学成分、体内入血原型成分以及PMS病理模型下的入血原型成分和代谢产物进行分析鉴定;同时从磷脂酰肌醇-3激酶（posphoinositide,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,m TOR）通路角度出发,探究左归饮对PMS的治疗作用及其作用机制。为左归饮今后开发利用和临床用药提供科学的依据。方法:（1）左归饮体外实验,首先采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱（Ultra-High Performance Liquid Chromatography Coupled with Hybrid Quadrupole-Orbitrap High-Resolution Mass Spectrometry,UPLC-Q-Orbitrap HRMS）技术对左归饮全方、拆方和单味药进行快速分析,其次利用Compound Discoverer3.3和Xcalibur软件对质谱数据进行进一步的分析鉴定,最后结合自建数据库、对照品质谱数据以及相关文献的对比复合,从而系统全面的分析出左归饮的体外化学成分。（2）左归饮体内成分分析,首先通过二氧化乙烯环己烯（4-Vinylcyclohexene dioxide,VCD）建立围绝经期综合征大鼠模型,灌胃左归饮两周后,分别采集正常和模型大鼠血清样本,再次利用UPLC-Q-Orbitrap HRMS技术采集血清样本质谱数据,相同的方法分析得到两者体内血清化学成分,最后将左归饮体外化学数据库导入Compound Discoverer 3.3软件,利用其功能分析得出入血原型成分和推测可能发生的代谢反应及代谢产物,对比两者差异。（3）通过相同的方法建立PMS大鼠模型,然后综合检测血清相关激素水平、卵巢苏木素-伊红（Hematoxylin-Eosin,H＆E）染色、卵巢指数、卵细胞计数来评估左归饮对PMS的治疗作用,然后利用蛋白质印迹法（Western blot,WB）,从PI3K-AKT-m TOR信号通路角度探究其可能的作用机制。结果:（1）体外实验结果表明,共鉴定出107个化合物,对成分归属发现其中38个成分来自熟地黄、44个化合物来源于山茱萸、25个化合物来源于枸杞、10个化合物来源于山药、40个化合物来源于炙甘草、7个化合物来源于茯苓。分析左归饮拆方,其中君药中分析出38个化合物,臣药分析出70个化合物,佐药分析出59个化合物（部分化合物是各单味药及拆方中共有的成分）。对化合物的结构类型分析发现,共鉴定出38个黄酮类化合物、22个萜类化合物、15个苯丙素类化合物、7个酚酸类化合物、7个含氮化合物（生物碱,氨基酸）、10个有机酸类和8个其它类的化合物。（2）左归饮体内实验结果表明,其在正常大鼠体内血清中共鉴定出28个成分和34个代谢物,在模型大鼠体内血清中共鉴定出19个成分及29个代谢物,主要发生的代谢反应有:氧化反应、还原反应、水合反应、脱水反应、甲基化反应、乙酰化反应、葡萄糖醛酸反应和硫酸化反应。（3）酶联免疫分析试剂盒（Enzyme Linked Immunosorbent assay,ELISA）结果表明,左归饮可以提高抗缪勒管激素（Anti-Müllerian hormone,AMH）,雌二醇（Estradiol,E2）水平,降低促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone,FSH）,黄体生成素（Luteinizing hormone,LH）水平;H＆E染色、卵巢指数和卵细胞计数表明,左归饮可以提高始基卵泡,初始卵泡数目,减少闭锁卵泡数目,提高卵巢指数,改善卵巢的病理状态。WB实验的结果表明,左归饮可以激活PI3K-AKT-m TOR信号通路相关蛋白的表达,促进颗粒细胞的生长发育,从而改善卵巢功能。结论:本研究鉴定出了左归饮体外化学成分,分析了左归饮在正常大鼠和模型大鼠体内血清成分及其代谢产物,同时探究了左归饮对PMS的治疗作用及其作用机制研究,左归饮可能是通过激活PI3K-AKT-m TOR信号通路相关蛋白表达,促进初始卵泡的发育,维持激素水平稳态,进而恢复卵巢功能,治疗围绝经期综合征。
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