扶正化瘀方(Fuzheng Huayu Recipe，FZHY)作为国家抗纤维化中药新药，具有较好的抗纤维化作用，本课题主要围绕FZHY方药物联用的安全性和有效性，从细胞色素P450(CYP450)酶的角度开展研究:(1)从体内和体外的两个方面探讨FZHY方对CYP450同工酶的影响，在正文中分第2章与第3章两章进行阐述。(2)研究FZHY方与不通过CYP450代谢的恩替卡韦，以及与通过CYP2C9代谢的厄贝沙坦联用对恩替卡韦、厄贝沙坦药代动力学的影响，在正文中分第4章与第5章两章进行阐述。(3)以正常大鼠为对照，拓展性评价了3种不同病理急性肝损伤大鼠模型CYP450酶的变化。　　方法:(1)体内:建立二甲基亚硝胺（Dimethylnitrosamine，DMN）诱导的肝纤维化模型大鼠，以正常大鼠作为对照，连续灌胃FZHY方2周后，以Cocktail探针法，经尾静脉注射5种CYP450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的特异性探针药物（非那西丁、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、氢溴酸右美沙芬、咪达唑仑）配制的混合溶液，从大鼠眼底静脉丛采集不同时间点的血样，采用UPLC-MS/MS法检测5种探针药物的血药浓度，考察在FZHY方对探针药物的药代动力学特征的影响，从而评价FZHY方对CYP450酶代谢活力的影响。体外:采用两部灌流法分离大鼠原代肝细胞(PRH)，形成肝板结构后加入FZHY方共培养24 h后，再换成含有4种CYP450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4)对应的特异性探针药物（非那西丁、甲苯磺丁脲、氢溴酸右美沙芬、睾酮）的培养基，培养2h后吸取上清液后，利用UPLC-MS/MS法对探针药物代谢产物进行检测，考察在FZHY方对探针药物代谢产物生成量的影响，进而评价FZHY方对PRH CYP450酶代谢活力的影响。　　(2)建立DMN诱导的肝纤维化模型大鼠，以正常大鼠作为对照，连续灌胃FZHY方2周后，禁食（不禁水）12h后，灌胃恩替卡韦（或厄贝沙坦）的水溶液，从大鼠眼底静脉丛采集不同时间点的血样，采用UPLC-MS/MS法检测恩替卡韦（或厄贝沙坦）的血药浓度，计算药动学参数。对比正常组与正常灌胃FZHY组、模型组与模型灌胃FZHY组的恩替卡韦（或厄贝沙坦）的药动学参数，判断FZHY方对恩替卡韦、厄贝沙坦药代动力学的影响　　(3)分别采用四氯化碳(CCL4)、D-氨基半乳糖(D-GalN)/脂多糖(LPS)、α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导不同病理特点的大鼠急性肝损伤模型，以正常大鼠作为对照，待模型成功后，以Cocktail探针法，经尾静脉注射5种CYP450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的特异性探针药物配制的混合溶液，从大鼠眼底静脉丛采集不同时间点的血样，采用第一部分建立的UPLC-MS/MS法检测5种探针药物的血药浓度，通过不同模型大鼠与正常大鼠相比探针药物药代动力学行为的改变，为判断酶代谢活力改变的依据。　　结果:(1)体内:对正常大鼠灌胃FZHY方后，甲苯磺丁脲的AUC0～t增加28.6％，CL降低20.8％，Vd降低29.2％;非那西丁的AUC0～t增加62.3％，CL降低36.9％，MRT降低了45.5％;奥美拉唑的AUC0～t增加44.6％，CL降低26.5％，MRT降低46.7％;氢溴酸右美沙芬的AUC0～t增加39.5％，CL降低26.8％。对肝纤维化大鼠灌胃FZHY方后，甲苯磺丁脲的AUC0～t增加43.7％，Vd降低26.3％，CL降低32.1％，对其他4种探针药物的药代动力学行为影响不明显。体外:PRH中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6与CYP3A4酶具有良好的代谢活力。4种探针药物0.2～500μM范围内对PRH没有毒性，在0.5～500ng/mL范围内对FZHY方没有毒性。FZHY方在5 ng/mL时对PRH具有轻微的保护作用，并能使甲苯磺丁脲的代谢活化Km降低20.8％;氢溴酸右美沙芬的Km降低39.2％;非那西丁的Km降低17.4％;且使睾酮的Km显著降低。　　(2)对正常大鼠灌胃FZHY方后，与正常大鼠相比，恩替卡韦的药代动力学参数未见显著改变(P＞0.05);对肝纤维化大鼠灌胃FZHY方后，与肝纤维化大鼠相比，仅灌胃恩替卡韦相比，恩替卡韦的MRT、t1/2、Tmax以及Vd均有轻微的改变，然而主要的药动学参数AUC0～t、AUC0～∞、Cmax未见显著性改变(P＞0.05)。对正常大鼠灌胃FZHY方后，与正常大鼠相比，厄贝沙坦的药代动力学曲线未见显著性改变;对肝纤维化大鼠灌胃FZHY方后，与肝纤维化大鼠相比，厄贝沙坦的药代动力学曲线也未见显著性改变。　　(3)与正常大鼠相比，CCL4模型大鼠中5种探针药物的AUC0～t，AUC0～∞均不同程度的增加、CL也均受到抑制;D-GalN/LPS模型大鼠中，非那西丁、奥美拉唑、氢溴酸右美沙芬、咪达唑仑的Kc均不同程度的增加，t1/2、 MRT也均受到抑制，同时增加了甲苯磺丁脲的Vd、CL;降低了甲苯磺丁脲的AUC0～t，AUC0～∞; ANIT模型大鼠中，非那西丁的AUC0～t，AUC0～∞显著升高（P＜0.001）;甲苯磺丁脲、奥美拉唑的AUC0～t，AUC0～∞显著降低(P＜0.001);咪达唑仑的AUC0～t，AUC0～∞略微降低（P＜0.05）;非那西丁的CL显著降低;甲苯磺丁脲、咪达唑仑、奥美拉唑的CL不同程度增加;对氢溴酸右美沙芬除降低其MRT外影响不明显。　　结论:(1)在正常大鼠体内，FZHY方能明显抑制大鼠CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6的活性，但对CYP3A4的活性影响不明显;在肝纤维化大鼠体内，FZHY方仅对CYP2C9有抑制作用，对CYP1A2，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4活性影响不明显;PRH中FZHY方(5 ng/mL)能够对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19存在抑制作用，且能显著抑制CYP3A4的活性。　　(2)在正常和肝纤维化大鼠体内，FZHY方与恩替卡韦或厄贝沙坦联合使用时对恩替卡韦以及厄贝沙坦的药代动力学行为不会产生影响。　　(3)与正常大鼠相比:CCL4模型大鼠的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6与CYP3A4的活性均受到抑制，对CYP3A4的抑制作用比较轻微;D-GalN/LPS模型大鼠的CYP2C9、CYP2D6与CYP3A4的活性均受到诱导，对CYP3A4的诱导较轻微，CYP2C19的活性被抑制，对CYP1A2的影响不明显;ANIT模型大鼠的CYP2C9、CYP2C19与CYP3A4的活性被诱导，对CYP3A4的诱导较轻微，CYP1 A2的活性被强烈抑制，对CYP2D6作用不明显。