[背景]糖尿病是目前危害人类健康的重要疾病,据国际糖尿病联盟(International Dabetes Federation, IDF)最新的调查[1],2011年全球糖尿病患病数量为3.66亿人,而目前糖尿病患者更多的聚集在发展中国家和中等收入国家。我国的最新调查发现我国成年人糖尿病患病率高达9.7%[3],严重的危害着的人民群众的健康,成为了当前重要的公共卫生问题。药物治疗是糖尿病治疗的最重要的组成部分,传统的抗糖尿病药物包括口服药物和胰岛素等。这些传统药物在降糖方面各具优势,但是也存在体重增加,易发生低血糖乃至胃肠道反应等不同的局限性。国外的权威研究也发现尽管药物的强化降糖治疗可以减少和延缓糖尿病并发症的发生,但是目前并没有药物能够逆转糖尿病患者其胰岛β细胞功能衰退的进程。而面对这一挑战,肠促胰素类抗糖尿病药物成为了人们的希望。肠促胰素类药物是糖尿病新型药物研究的热点,其分为胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide1, GLP-1)类似物和DPP-4抑制剂两大类。以西格列汀为代表的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4活性,从而抑制GLP-1和GIP降解,间接提高其生理浓度,进而发挥刺激胰岛素分泌等生理作用。国外早期研究表明西格列汀具有良好的疗效和安全性,同时也具有体重中性的特点。尽管国外针对西格列汀的疗效研究数据较多,但是由于西格列汀在国内上市较晚,其国内研究数据较少。而阿卡波糖作为国内常用的口服抗糖尿病药物,也具有疗效确切、服用方面、副反应和低血糖发生率的特点。但是由于欧美人群α糖苷酶抑制剂类药物应用相对较少,将阿卡波糖作为阳性对照药物的西格列汀疗效比较研究尚缺乏数据。基于此,我们选择了国内传统抗糖尿病药物阿卡波糖做阳性药物对比评估西格列汀对国内人群的有效性和安全性,并试图通过西格列汀对胃肠道相关激素的影响,从一个侧面解释其对体重的影响,同时发掘该类药物可能存在的作用和优势,为临床和下一步研究作参考。[目的]比较西格列汀与阿卡波糖单药治疗对初发糖化血红蛋白(HbA1c)>6.5%且<10.0%的2型糖尿病患者其血糖控制的效果差异,以及两种药物对血脂、胰岛细胞功能、体重等其它疗效指标的影响。[对象与方法]1、研究对象和分组：按WH01999年糖尿病诊断标准和分型,筛查出>6.5%且<10.0%的患者,6周内未接受口服降糖药、降脂药或胰岛素治疗。将研究对象分为两组：①西格列汀治疗组：22例,男12例,女9例,均为2010年7月至2011年4月于南方医院内分泌代谢科的住院和门诊患者中选取初发2型糖尿病患者。②阿卡波糖治疗组：18例,男11例,女7例,为同期就诊患者。所有的研究对象除外下列疾病：急性心肌梗死,急慢性心力衰竭,急、慢性心律失常,不稳定型心绞痛；脑梗塞,脑出血急性期；肝、肾功能不全；急、慢性感染,肿瘤,结缔组织病；糖尿病急性并发症。哺乳期或妊娠期女性及研究期间有计划准备妊娠者。均不存在手术及其他应激情况。近两个月或目前未使用研究禁用药物：如系统性糖皮质类固醇治疗、免疫抑制剂或细胞毒治疗或使用维生素C、E及阿司匹林等影响氧化应激或炎症的药物。2、方法：①治疗前：所有患者均在门诊治疗,并征得患者同意,进行糖尿病教育,问病史、体检、记录年龄、性别、测量身高、体重、腰围、血压。完善检查(标准餐后血糖、胰岛素、促胃肽、胃泌素,血脂、HbAlc、超氧化物歧化酶(SOD))。②短期治疗：以空腹血糖(FBG)<6.1mmol／L为血糖控制目标。西格列汀治疗组药物剂量不做调整。阿卡波糖治疗组：如出现FPG≥6.1mmol/L,则增加阿卡波糖剂量,最高可调整至100mg3/d,发生严重低血糖时则根据情况减少阿卡波糖,连续给药90天。第一次用药在0周随访后第1天应用；最后一次用药在90天随访最后1天使用。出现低血糖(<3.9mmol／L)则减少50mg,每周调整1次药物剂量。③治疗期间观察：受试者按要求监测末梢血糖,于基线、治疗后4、8、12周时间随访,每次临床随访前连续3天监测清晨空腹血糖,以连续三天末梢指血FBG均值<6.1mmol／L为血糖控制达标。在出现可能与低血糖有关的症状时,测定血糖并予以记录,并调整相应药物剂量。④治疗后：所有患者重复检测治疗前基线观察指标,填写随访表。3、统计学处理：所有统计学处理均在SPSS13.0软件包上完成。计量数据以均数±标准差(x±s)表示,正态分布资料行t检验(配对t检验及两独立样本t检验),非正态分布资料行t’检验、Wilcoxon配对符号秩检验或两独立样本比较的Mann-Whitney秩和检验,样本率比较采用连续性校正χ2检验。因甘油三酯、HOMA-IR、HOMA-β、曲线下面积为偏态分布,取其自然对数转为正态分布后进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1.基线比较：两组的一般情况、血糖、血脂和SOD等基线指标比较均无显著差异,具有良好可比性(P>0.05)。2.降糖部分疗效比较：12周治疗后两组组内比较其FPG、2hPG、HbAlc及标准餐血糖曲线下面积AUC-G均较基线下降,差异具有统计学意义(P<0.01)。主要血糖指标FPG、2hPG、HbAlc降幅差值的组间比较差异不存在统计学意义(P>0.05)。西格列汀治疗组在治疗中出现1例已证实的低血糖(血糖<3.9mmol/L),阿卡波糖治疗组未出现低血糖事件。两组均未出现严重低血糖。3.血脂部分疗效比较：12周治疗后血脂比较情况：血脂西格列汀治疗组治疗前后血脂指标不存在统计学差异。阿卡波糖组治疗前后总胆固醇水平较治疗前有所下降,降幅存在统计学差异,LDL、TG、HDL项目未见显著差异。4.胰岛细胞功能指标比较：西格列汀组治疗前后空腹及餐后胰岛素水平差异无统计学意义(P>0.05),阿卡波糖组治疗后空腹胰岛素水平较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),餐后胰岛素未见显著差异。两组治疗前后标准餐胰岛素曲线下面积差异均无统计学意义(P>0.05)。西格列汀组治疗后HOMA-β指数显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)；阿卡波糖组治疗前后HOMA-β指数差异无统计学意义(P>0.05)。阿卡波糖组治疗后HOMA-IR指数显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)：西格列汀组治疗前后HOMA-IR指数差异无统计学意义(P>0.05)。5.糖化血红蛋白达标方面,治疗后两个治疗组达标率类似,差异无统计学意义(P>0.05)。6.体重及血压比较：12周治疗后两组治疗后体重及体重指数(BMI)均出现明显下降,差异存在统计学意义(P<0.05)。组间比较两组体重降幅差异无统计学意义。治疗后西格列汀组患者收缩压(SBP)及舒张压(DBP)均较基线明显降低,差异存在统计学意义(P<0.01),阿卡波糖组治疗后舒张压明显降低,差异存在统计学意义(P<0.05),收缩压差异无统计学意义(P>0.05)。7.氧化应激指标SOD在治疗前后无显著性差异。[结论]本研究以HbAlC>6.5%且<10.0的初诊2型糖尿病为研究对象,分别采用新型抗糖尿病药物西格列汀和传统抗糖尿病药物阿卡波糖进行短期治疗以空腹血糖(FBG)<6.1mmol／L为血糖控制及调整目标,比较探讨两种治疗方案对血脂、血糖、胰岛p细胞分泌功能、胰岛素抵抗的影响。同时试验测定血清中SOD指标以反映机体治疗后炎症及氧化应激改善程度。观察及验证对轻中度病情的初诊T2DM患者,采用这两种简便的口服药物方案进行短期治疗的有效性及不同方案所带给患者的临床受益差别,以便指导临床工作。第一部分试验小结如下：对以HbAlC>6.5%且<10.0的初诊2型糖尿病患者1、“西格列汀及阿卡波糖”两组短期单药治疗均可显著控制血糖,且低血糖时间少,患者耐受良好。2、西格列汀单药治疗HbAlc达标率相对阿卡波糖较高,但差异不存在统计学意义。3、阿卡波糖单药治疗可以在血糖控制的基础上独立改善患者血脂紊乱。4、两种药物短期治疗可以分别改善2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能及胰岛素抵抗状态。5、两种药物短期治疗后患者体重均有轻微减轻,西格列汀单药治疗可以改善患者血压水平。[目的]选取促胃肽(Ghrelin)和胃泌素(Gastrin)两种胃肠道相关激素作为观察指标,比较两种药物对初发2型糖尿病患者胃肠道相关激素水平的影响,并试图通过这一角度解释西格列汀的部分药理作用,分析西格列汀可能存在的其它优势。[对象与方法]参见第一部分[结果]治疗前两组空腹及餐后2小时促胃肽及胃泌素水平均无统计学差异(P值均>0.05),两组研究对象具有良好可比性。西格列汀组治疗前后空腹、餐后2小时及标准餐促胃肽曲线下面积均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)；而胃泌素水平无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。阿卡波糖组治疗前后餐后2小时及标准餐胃泌素曲线下面积均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)；而促胃肽水平无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]本研究第二部分同样以HbAlC>6.5%且<10.0的初诊2型糖尿病为研究对象,观察和比较新型抗糖尿病药物西格列汀和传统抗糖尿病药物阿卡波糖短期治疗对胃肠道相关激素的影响。试验第二部分小结如下：对以HbAlC>6.5%且<10.0的初诊2型糖尿病患者,通过对治疗前后胃饥饿素及胃泌素两类胃肠道相关激素水平的观察,我们发现：1、西格列汀单药治疗可以显著降低患者空腹及餐后胃饥饿素水平,提示其可能具有的其它优势。2、阿卡波糖单药治疗可以显著升高胃泌素的水平,与早期发现其促进胃酸分泌的作用相符。