2型糖尿病(T2DM)在全球范围内流行，目前约有2.46亿人罹患，中国患病人数已逾2，000万，总数位居全球第二，且增长速度极为迅猛。糖尿病慢性并发症致残、致死率高，其中心血管疾病是主要死亡原因。2型糖尿病发病机制尚未完全阐明，主要与胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷有关。 胰岛B细胞功能减退在2型糖尿病发病过程中起重要作用，胰岛素分泌缺陷决定了2型糖尿病的发生和发展。胰岛素分泌缺陷的早期表现为1相或早期相胰岛素分泌减少或缺失，这将导致餐后血糖升高和血脂紊乱。 研究显示餐后或负荷后高血糖是糖尿病大血管病变独立和直接的危险因素。餐后高血糖可增加颈动脉内膜中层厚度，促进视网膜病变的发生，减少心肌血容量和心肌血流，损害老年2型糖尿病患者的认知功能以及增加肿瘤风险。 餐后高甘油三酯和游离脂肪酸(FFA)升高也可损害血管内皮功能，促进血栓形成，对动脉粥样硬化有独立的预测能力。 为了减少2型糖尿病心血管事件的发生，不仅要治疗餐后血糖，还要控制餐后甘油三酯以及游离脂肪酸。 餐后高血糖及血脂紊乱导致大血管并发症的重要机制是激活氧化应激和炎症反应。研究提示餐后高血糖和高血脂增加蛋白激酶C的活性，增加炎症指标的水平，损害血管内皮功能，促进内皮细胞凋亡，最终导致或加速动脉粥样硬化。 国际糖尿病联盟(IDF2005年)颁布的治疗指南建议HbA1c<6.5％作为血糖总体控制达标的标准(ADA的标准为7％以下)。但是HbAlc水平相似的患者伞天血糖波动存在差异，而餐后血糖升高以及低血糖是增加全天血糖波动的主要原因。目前的研究提示血糖波动与心血管并发症的关系比HbAlc及空腹血糖更为密切，因此降糖治疗不仅要关注HbAlc或平均血糖，更要控制血糖波动。 瑞格列奈、格列美脲、格列齐特缓释片是近十年应用于中国市场的降糖药物，属于胰岛素促泌剂。三种药物具有相似的作用机制，即通过与胰岛B细胞膜表面的磺脲类药物受体结合，关闭ATP敏感型钾通道(KATP)使细胞膜除极，开放电压控制型钙通道导致细胞外钙离子内流，引发胰岛素释放从而发挥降糖作用。但药代、药效动力学方面存在差异。瑞格列奈的特点是吸收快，起效迅速，可促进胰岛素早期相分泌，有效控制餐后高血糖。此外，瑞格列奈还可减轻2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度，改善血管内皮功能。在动物实验提示瑞格列奈有不依赖于血糖改变的抗氧化应激作用，但在体外细胞实验中有无直接抗炎、抗氧化应激作用还未有报道。格列美脲与磺脲类药物受体结合速度和解离速度较快，低血糖发生率相对较低，可改善一相和_二相胰岛素分泌。动物实验表明格列美脲具有阻止糖尿病氧化应激发展的作用。格列齐特缓释片采用了先进的缓释制剂技术，吸收完全，不受进食影响，有效血药浓度维持24小时，可以较好地控制全天血糖。格列齐特治疗也可以抑制糖尿病患者单核细胞粘附到内皮细胞上，降低TNF-α的产生。 综上所述，胰岛B细胞功能减退是2型糖尿病发病的中心环节，早期即可表现为一相或早期相胰岛素分泌减退或缺失，由此导致餐后高血糖和高甘油三酯血症；餐后高血糖和高甘油三酯血症与心血管并发症关系密切，是心血管疾病发生的独立危险因素，可能通过氧化应激和炎症引起心血管并发症发生发展；瑞格列奈、格列美脲和格列齐特均有改善胰岛素分泌、部分抑制氧化应激和炎症的作用，但有关三者在促进早期相胰岛素分泌、控制餐后血糖、血脂和改善氧化应激方面直接比较的研究暂无报道。 研究目的: 1.比较三种胰岛素促泌剂(瑞格列奈、格列齐特缓释片、格列美脲)在新诊断2型糖尿病患者血糖控制接近的情况下对早期相胰岛素分泌、全天血糖波动、餐后血脂、氧化应激指标等的不同影响。 2.体外观察瑞格列奈是否直接抑制炎症细胞的激活。 研究方法: 1.临床试验： 1.1研究对象：根据1999年WHO的诊断和分型标准，选择2007年4月～2008年1月就诊于中山二院、南方医院、广州红会医院的新诊断2型糖尿病病人，有效病例共52例。患者年龄30～65岁，HbAlc：6.5％～8.5％或FBG：6.0～11.1mmol/L，未经降糖、降脂药物治疗，未使用维生素E、C、阿司匹林等抗氧化药物治疗，无糖尿病急性并发症，无严重心、肺、肝、肾等疾病。 1.2试验步骤： (1)选择合适的研究对象并征得患者同意，进行糖尿病教育，问病史、体检，记录年龄、性别，测量身高、体重、腰围、臀围、血压。完善检查(空腹血糖、餐后血糖、血脂、果糖胺、HbAlc、游离脂肪酸、8-异前列腺素F2a)。 (2)根据随机表分为三组，给予相应治疗。 第一组：瑞格列奈治疗组(诺和龙，丹麦诺和诺德公司)1～2mg，tid第二组：格列美脲治疗组(亚莫利，法国赛诺菲-安万特公司)1～2mg，qd第三组：格列齐特缓释片治疗组(达美康缓释片，法国施维雅公司) 30～60mg，qd剂量调整方案：初始剂量根据入组时的空腹血糖水平确定，FPG 6.0～8.0mmol/L时瑞格列奈1mg，tid；格列美脲1mg，qd；格列齐特MR 30mg，qd；FPG 8.1～11.1 mmol/L时剂量分别加倍。试验过程中，如果隔日两次以上测末梢血糖低于3.9 mmol/L剂量减半。 (3)治疗期间电话随访2～3次，治疗1月后复诊，体检，行72小时动态血糖监测及混合餐试验，并完善检查(FA、HbAlc、8-异前列腺素F2a、混合餐后不同时段血糖、血脂、胰岛素水平)。 2.细胞实验： 2.1研究对象 处于指数生长期的RAW264.7细胞(小鼠巨噬细胞株)。 2.2方法 RAW264.7细胞的培养和处理 (1)接种细胞：接种于六孔板的培养48小时，使实验细胞处于指数生长期。 (2)溶解药物：将瑞格列奈、格列本脲药物粉剂分别溶解于DMSO(二甲亚砜)中。 (3)处理细胞：共分四组：瑞格列奈处理组，格列本脲处理组，阳性对照组，阴性对照组。分别在第1组、第2组的板孔内提前半小时加入瑞格列奈、格列本脲使终浓度10μg/ml、1 μg/ml、0.1μg/ml和0.01 μg/ml，并在第1、2、3组的板孔内加入LPS溶液，使LPS终浓度为0.5mg/L。在第3组和第4组的板孔中加入溶剂DMSO使各孔中DMSO含量相同，终浓度不超过0.5％，孵育4～8小时。 (4)使用RT-PCR的方法半定量检测细胞TNF-α、IL-6的mRNA水平。 3.统计分析： 正态分布的数据或经转化后呈正态分别的数据以均数±标准差表示，进行单因素的方差分析以及SNK-q检验；非正态分别且不能转换成正态分布的数据则以中位数及四分位数间距表示，进行KrLmkal-wallis秩和检验及多组秩均数之间的多重比较；率的检验采用离散资料的卡方检验。检验水平α定为0.05，统计分析在SPSS12.0统计软件包上完成。 结论: 1.瑞格列奈、格列美脲和格列齐特缓释片均可有效降低新诊断2型糖尿病患者的总体血糖水平。 2.瑞格列奈可以促进早期相胰岛素分泌，但对餐后胰岛素分泌总量的影响与格列美脲和格列齐特缓释片无差异。 3.在血糖控制相近的情况下，瑞格列奈在降低新诊断2型糖尿病患者的全天血糖波动、中餐后血糖峰值、空腹游离脂肪酸水平、氧化应激指标方面优于格列美脲和格列齐特缓释片；瑞格列奈和格列齐特缓释片对晚餐后2小时血糖、餐后甘油三酯和游离脂肪酸的作用优于格列美脲。 4.本研究未能证实瑞格列奈对体外炎症细胞具有直接抑制作用。