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目的:1.观察替米沙坦对长期高糖高脂(high sugar and high fat,HSHF)膳食喂养大鼠肾脏形态的影响。2.观察替米沙坦对长期HSHF膳食喂养大鼠肾脏中巨噬细胞数量和极化的影响,探讨替米沙坦是否可经由此途径发挥其早期的肾脏保护作用。方法:32只6-8周龄健康雄性SD大鼠适应性喂养1周后随机分成两组:正常对照组,8只;高糖高脂组(HSHF组),24只。喂养6个月后HSHF组随机分为3个亚组:HSHF组,8只;HSHF对照组,8只;替米沙坦干预组,8只。正常对照组给予正常饲料喂养;HSHF组给予高糖高脂饲料喂养(饲料配方为:70%正常饲料+20%猪油+10%蔗糖+1%胆固醇+0.25%胆酸);替米沙坦干预组给予高糖高脂饲料喂养,替米沙坦5mg/kg.d灌胃;HSFH对照组给予高糖高脂饲料喂养,等体积的生理盐水灌胃。替米沙坦干预3个月后,各组大鼠禁食8小时后腹腔注射乌拉坦(4ml/kg)麻醉,处死后于无菌条件下摘取双肾组织。左肾组织用10%中性甲醛固定做石蜡切片,用于PAS染色和免疫组化,右肾组织快速投放于液氮中,用于Western Blot检测。PAS染色光镜下观察肾脏病理改变,运用免疫组化方法检测肾脏组织中CD68+巨噬细胞的浸润情况,运用WesternBlot检测肾脏组织中足细胞相关蛋白podocin、M1型巨噬细胞标志物诱导型氮氧化合物(iducible nitric oxide synthase,iNOS)和M2型巨噬细胞特异性标志物精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)蛋白的表达水平。结果:1.HSHF膳食喂养9个月后,与正常对照组相比,HSHF组大鼠肾小球基底膜增厚,系膜基质增生,肾脏CD68+巨噬细胞浸润数量增加;肾脏足细胞相关蛋白podocin、肾脏Arg-1蛋白表达水平显著下降,肾脏iNOS蛋白表达水平显著升高,差异有统计学意义(p<0.05)。2.HSHF膳食喂养9个月后,与HSHF组相比,HSHF对照组大鼠肾小球基底膜厚度、系膜基质增生程度,肾脏CD68+巨噬细胞浸润数量,肾脏足细胞相关蛋白podocin、肾脏Arg-1蛋白及肾脏iNOS蛋白表达水平差异无统计学意义(p>0.05)。3.替米沙坦干预3个月后,与HSHF对照组相比,替米沙坦干预组大鼠肾小球系膜基质增生程度减轻,肾脏CD68+巨噬细胞浸润数量下降;肾脏足细胞相关蛋白podocin、肾脏Arg-1蛋白表达水平显著增高,肾脏iNOS蛋白表达水平显著降低,差异有统计学意义(p<0.05)。结论:1.替米沙坦可以减少经长期HSHF膳食喂养大鼠肾脏中巨噬细胞的数量,减轻肾小球系膜基质增生程度,保护足细胞。2.替米沙坦具有调节肾脏巨噬细胞极化的能力,通过抑制M1型巨噬细胞活化增强M2型巨噬细胞活化,进而发挥肾脏的保护作用。