癌症对人类健康威胁巨大。临床常见的癌症治疗手段含化疗、放疗与手术治疗。作为化疗药物的一种,铂类药物因其良好的治疗效果,在临床上被广泛应用。但是,伴随而来的毒副作用和耐药性也成为其化疗失败的主要原因。近年来,人们通过开发了许多纳米递送体系,有效改善了铂类药物的毒副作用及耐药性。由于正八面体的结构,四价铂具有一定化学稳定性,它被细胞摄取后才被还原,减少了与人体正常蛋白等的结合几率,因此降低了二价铂的毒副作用。基于此,本文通过设计含不同化学结构和功能的基团的双亲性四价铂前药,通过与高分子静电复合组装或自组装为纳米递送体系,以提高铂类药物的治疗效果,克服耐药性等。研究内容如下:(1)本文合成了轴向两侧分别含有负电磺酸基团和脂肪长链的双亲性四价铂前药,通过与正电亲水性高分子(mPEG-b-PLL)静电复合,组装为纳米粒子。该纳米粒为胶束、粒径较小、均一且稳定,具有还原敏感性。体外细胞实验证明,纳米粒能有效提高顺铂的癌细胞杀灭效力且能显著克服顺铂耐药。细胞周期和凋亡分析说明,纳米粒把细胞阻滞在S和G2/M期,诱导细胞凋亡。因此,这一静电复合的铂类药物递送系统能为癌症治疗提供了潜在的新方法;(2)本文合成了轴向两侧分别含有咪唑基团和脂肪长链的四价铂前药,通过与负电亲水性高分子(mPEG-b-PGA)静电复合,组装为纳米粒子。研究表明,该纳米递送体系具有pH响应性和线粒体靶向性,为寻求除靶向细胞核DNA外的其它靶点的新型药物提供了可能。该纳米粒具有较高的细胞毒性,能显著克服顺铂耐药。(3)本文合成了轴向两侧分别含乳糖分子和脂肪长链的四价铂前药,因其双亲性,该分子能自组装为纳米胶束,从而使得铂药被包裹位于胶束内核,亲水性乳糖分子位于纳米胶束外侧。实验结果表明,该纳米粒可以有效靶向肝癌细胞,与顺铂相比,它具有更高的细胞毒性,并能有效逆转顺铂耐药。总之,本文通过设计不同结构和功能的双亲性四价铂前药,构建基于铂类药物的纳米载药体系。这一系列的设计不仅拓宽了铂类药物的多功能性,还提高了药物的抗癌效力,克服了顺铂耐药,为铂类药物的进一步应用提供了新的策略。