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精神分裂症是一种慢性、高复发性和高致残性的疾病,预防复发是治疗过程中的关键。传统口服制剂虽然在安全性、简单性、患者舒适性等方面具有显著优势,但精神疾病患者自主服药能力差,易造成治疗中断。作为持效期达3个月的长效注射剂,能极大地降低给药频率,提高患者的依从性。作为高端制剂,该药物存在较高的技术壁垒,目前国内未成功仿制。本课题以410 mg（按棕榈帕利哌酮酯计）（1.315m L/支）的善妥达?作为参比制剂进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3M）的研究,主要分为以下4个部分。处方前研究,对参比制剂的外观性状、红外光谱吸收、粒度及粒度分布、含量、有关物质及加速体外释放进行检测,系统地了解其质量特性。棕榈帕利哌酮酯（Paliperidone Palmitate,PP）的紫外最大吸收波长为280 nm、溶解度实验表明其为难溶性药物,在含0.49%吐温的p H 3.0盐酸溶液中,溶解度为281.95±0.78μg/m L。原料药与吐温20、吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、一水合柠檬酸、一水合磷酸二氢钠、氢氧化钠相容性良好。采用湿式介质研磨工艺制备PP混悬注射液。对润湿剂、稳定剂、锆珠用量、研磨转速与研磨时间进行初步考察后,采用Design-Expert 8.0.6软件进行模型分析和优化,确定每10支混悬液的较优处方为:主药棕榈帕利哌酮酯用量为4.10 g,吐温20的用量为0.20 g,聚乙二醇4000（PEG4000）用量为1.15 g,一水合柠檬酸用量为0.30 g,一水合磷酸二氢钠用量为0.30 g,氢氧化钠用量为0.20 g。优选工艺为:1.0～1.2 mm的锆珠加量7 m L,研磨转速200 rpm,研磨时间25 min。依据棕榈帕利哌酮酯注射液（3M）进口药物注册标准（JX20170240）建立含量液相分析方法,并进行质量分析。棕榈帕利哌酮酯样品浓度在100～1000μg/m L的范围内峰面积和浓度线性关系良好,专属性、精密度、回收率等均符合要求。对自制三批的混悬注射液进行质量检测,原料药、自制混悬注射液均在3200～2600 cm-1、1800～1500 cm-1、1200～750 cm-1范围下显示红外光谱吸收峰。注射液外观为白色混悬液,p H值=6.99±0.06,粒径D90=24.31±0.12μm,重混性和通针性良好,含量检测在标准规定的95.00%～110.00%之间;含量均匀度A+2.2S在2.00～2.50之间;有关物质含量单杂最大为0.14%,总杂最大为0.29%;释放度数据符合标准要求,数据均一性及批间差异良好。稳定性结果表明,本品在高湿条件试验、12个月长期试验中性质稳定,各检测项均符合要求,在光照条件试验和6个月加速试验中有关物质的含量略有增加,制剂应于30℃以下避光密封保存。SD雄性大鼠体内研究结果表明,所建立的棕榈帕利哌酮酯混悬注射液在体内的血药检测方法可靠,经腿部肌肉注射给药后,测定不同时间帕利哌酮的血浆浓度,使用DAS 3.0软件计算药代动力学参数,自制混悬注射液有效血药浓度可维持3个月,MRT0-∞为41.66±0.96天,AUC0-∞为2017.76±54.58 d·ng/m L稍低于参比制剂。本课题制备的PP混悬注射液,处方工艺稳定,重现性良好,制剂质量稳定。我们发现润湿剂的种类会对浆料研磨液的粒度分布有较大的影响,恰当的稳定剂及用量对注射液的稳定性存在重要影响。本研究为后续PP混悬注射液的国产化打下了一定的基础,充分锻炼个人的资料查阅总结能力,提高了自己专业实验技能。