【摘 要】
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宫颈癌是危害全球女性健康的恶性肿瘤之一,大多数与其相关的死亡是由肿瘤转移引起的,这一过程中细胞迁移发挥着重要作用。细胞迁移与细胞外基质微环境力学性质、细胞骨架、生物化学信号等紧密相关,癌细胞在体内具备多种迁移机制,并且由于其高度复杂的分子和细胞间相互作用,在临床研究中具有极大难度。在体外模拟和构建与体内相似的微环境,探究力学和生物学调节因素对癌细胞迁移行为的影响,对了解和研究癌症转移具有重要意义。
【基金项目】
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国家自然科学基金（12002232）； 国家自然科学基金面上项目,力学因素影响3D支架中细胞由外向内迁移的实验和建模研究,31870934,国家自然科学基金委员会；
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宫颈癌是危害全球女性健康的恶性肿瘤之一,大多数与其相关的死亡是由肿瘤转移引起的,这一过程中细胞迁移发挥着重要作用。细胞迁移与细胞外基质微环境力学性质、细胞骨架、生物化学信号等紧密相关,癌细胞在体内具备多种迁移机制,并且由于其高度复杂的分子和细胞间相互作用,在临床研究中具有极大难度。在体外模拟和构建与体内相似的微环境,探究力学和生物学调节因素对癌细胞迁移行为的影响,对了解和研究癌症转移具有重要意义。因此,本文根据细胞在体内的微环境力学结构特点,设计和制备了具有不同宽度的沟槽拓扑结构聚二甲基硅氧烷（PDMS）基底,探究了宫颈癌Hela细胞和正常人真皮成纤维细胞在其上的形态学和迁移行为特征,并进一步优化基底拓扑结构参数,分析了沟槽分叉结构、线粒体分布、肌球蛋白马达活性等力学与生物学调节因素对Hela细胞迁移行为的影响。本文的主要工作及结论如下:（1）制备沟槽基底。根据体内微环境的力学结构设计和制备了具有不同表面特征的PDMS基底,分别是平面,槽宽10μm、嵴宽20μm、槽深10μm的平行沟槽,槽宽20μm、嵴宽20μm、槽深10μm的平行沟槽,槽宽10μm、槽深10μm、分叉部分槽宽3μm的分叉沟槽。（2）分析沟槽宽度对Hela细胞和成纤维细胞的形态学影响。通过对细胞和细胞核长宽比、面积,细胞长轴排列角度进行量化发现:与平面上细胞排列杂乱相比,Hela细胞和成纤维细胞在平行沟槽中均沿沟槽方向铺展,且细胞和细胞核形态较平面更加细长;但细胞和细胞核面积均较平面铺展细胞减小;在不同沟槽宽度的平行沟槽中,两种细胞表现出差异。表明沟槽结构能够增强细胞排列的有序性,改变细胞及细胞核形态,但沟槽宽度对不同种类的细胞的影响具有差异。（3）分析沟槽宽度对Hela细胞和成纤维细胞的迁移行为的影响。通过对细胞平均迁移速率、迁移定向性、有效迁移率进行量化,证明Hela细胞和成纤维细胞在平行沟槽中的迁移均具有方向性。对于Hela细胞,与平面迁移相比,10μm宽度和20μm宽度均降低了平均迁移速率但提高了有效迁移率。对于成纤维细胞,与平面相比,20μm宽度提高了平均迁移速率但降低了有效迁移率,10μm宽度降低了平均迁移速率但提高了有效迁移率。表明沟槽结构能够增强细胞的迁移方向性,使细胞保持在同一直线上迁移,但沟槽宽度对不同种类细胞的平均迁移速率和有效迁移率的影响具有差异。（4）对Hela细胞施加肌球蛋白II的ATP酶活性抑制剂blebbistatin,发现平面、槽宽10μm沟槽、槽宽20μm沟槽和分叉沟槽四种基底上Hela细胞的平均迁移速率均显著下降,表明肌球蛋白II在Hela细胞迁移中的重要作用。（5）在分叉沟槽结构基底上观测细胞迁移的同时,观察了线粒体在迁移细胞中的分布。发现分叉结构降低了Hela细胞平均迁移速率,并且发现分叉口处Hela将向3μm宽的分叉结构中伸出突出,随时间推移,细胞又将分叉结构中的突出收回,同时细胞体及细胞核沿平行沟槽向前移动。表明分叉结构能够降低Hela细胞在10μm平行沟槽中的平均迁移速率,并且在分叉结构处,线粒体的分布一定程度上反映了细胞突出的生长及方向情况。本文明确了不同宽度沟槽微通道对宫颈癌Hela细胞和成纤维细胞形态学和迁移行为的影响,并探究了肌球蛋白II的ATP酶活性抑制剂blebbistatin和分叉结构对Hela迁移速率的行为的影响。本文研究结果有助于了解体内微环境中拓扑结构在影响宫颈癌Hela细胞迁移过程中的作用,认识癌细胞与真皮成纤维细胞在迁移过程中的差异,可为后续关于宫颈癌转移的研究与临床治疗提供数据。
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