【摘 要】
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调控基因表达的表观遗传机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA,其中组蛋白修饰在染色质调控过程中起着至关重要的作用。组蛋白H3赖氨酸36二甲基化（H3K36me2）作为转录活性的标志,与基因转录水平呈正相关。目前为止,已发现七个组蛋白甲基转移酶可以催化H3K36二甲基化,包括NSD1、NSD2、NSD3、ASH1L、SETD3、SETMAR和SMYD2。致癌基因核受体结合SET结构域蛋白
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调控基因表达的表观遗传机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA,其中组蛋白修饰在染色质调控过程中起着至关重要的作用。组蛋白H3赖氨酸36二甲基化（H3K36me2）作为转录活性的标志,与基因转录水平呈正相关。目前为止,已发现七个组蛋白甲基转移酶可以催化H3K36二甲基化,包括NSD1、NSD2、NSD3、ASH1L、SETD3、SETMAR和SMYD2。致癌基因核受体结合SET结构域蛋白2（NSD2）在多发性骨髓瘤中被首次发现,在乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌和前列腺癌等实体肿瘤中均高表达。NSD2参与很多细胞过程,包括DNA损伤修复、DNA复制、上皮-间质转化和调控细胞周期等。NSD2作为组蛋白甲基转移酶家族成员,主要催化H3K36me2,然而NSD2以何种机制调控H3K36me2在染色质上的分布还研究很少。为了探究NSD2调控H3K36me2的具体机制,我们通过免疫沉淀实验和质谱分析,得到一系列与NSD2结合的蛋白,通过蛋白结构域分析,选取PHF6为候选蛋白。通过体内免疫共沉淀实验,我们发现PHF6蛋白确实能够与NSD2结合,并且其C端结构域的缺失导致这种结合的降低。为了进一步验证PHF6与NSD2的结合作用,我们通过体外Pull-down实验,发现PHF6蛋白的C端主要负责与NSD2蛋白直接结合,NSD2蛋白的第四个PHD4区域主要负责与PHF6蛋白直接结合。在小鼠胚胎干细胞中敲除PHF6基因能够导致NSD2蛋白水平的降低,同时,细胞中H3K36me2水平也明显降低,而H3K27me3水平明显升高。通过碱性磷酸酶染色以及MTS细胞增殖实验,我们发现敲除PHF6基因不影响小鼠胚胎干细胞的多能干性和生长速率。综上所述,PHF6的C端通过与NSD2的第四个PHD4区域结合,调控NSD2介导的H3K36me2。此研究为细胞体内H3K36me2的调控提供了新的的分子机制,也为将来调控细胞内H3K36me2水平提供了更多的可能靶点。
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