研究背景糖尿病(Diabetes Mellitus, DM),是由遗传、环境和行为等多种致病因子导致的以高血糖为主要标志的内分泌代谢疾病。据统计,DM中有90%以上是2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)。糖调节受损(impaired glucose regulation,IGR),也称糖尿病前期(Prediabetes, PDM),是介于糖代谢正常和糖尿病之间的糖代谢异常的状态。随着社会经济发展和城市化进程,人们生活方式逐渐发生改变,体力劳动强度降低,静坐工作方式增加,高热量饮食增多,加上人口老龄化等原因,T2DM患病率呈现世界性的上升趋势。糖尿病已发展成为21世纪全球性的重大公共卫生问题。我国T2DM也呈现加剧流行的趋势。据世界糖尿病联盟(IDF)最新统计,我国成人糖尿病患病总人数为9240万,超过印度,成为世界糖尿病流行中心。糖尿病的疾病负担主要来自并发症。据1993～2004年《中国卫生统计年鉴》,糖尿病直接医疗费用超过了同期GDP以及全国卫生总费用的年均增长速度,达到19.90%,在所有被调查的慢性疾病中居第二位。T2DM及其并发症给我国带来的经济负担和社会压力越来越大。尤其令人担忧的是被调查人群中糖尿病未诊断率超过50%。由于2型糖尿病早期大多无特异症状,在临床确诊前可有9～12年的潜隐期。许多患者确诊时心、脑、肾、眼等多器官已发生并发症,这不仅导致残疾和早死,也严重影响了患者的身心健康和生活质量,并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。IGR的患病率也呈现快速增长的趋势,其患病率已大大超过了糖尿病的患病率。1997～2006年间发表的几个对糖尿病高危人群进行干预的大型前瞻性研究结果显示：早期发现IGR人群并进行生活方式和药物干预可降低糖尿病发病风险50%左右。因此,从流行病学、糖尿病的危害及疾病负担和国内外大型临床随机对照实验提供的循证医学证据等方面考虑,对糖尿病进行筛查,尽早发现糖尿病及高危个体,对其进行干预并促其转归为正常血糖人群,这对于预防糖尿病的发生,延缓其发展,遏制其在我国加速流行具有重要意义。根据T2DM的危险因素,可以早期发现可疑病人和高危个体。对目标人群而不是全人群进行有目的、有重点的选择性干预,是糖尿病防治的关键策略。研究表明通过建立糖尿病风险评估模型,可以使总的目标人群大大缩小,从而提高筛查效率,节省筛查成本。芬兰、英国、美国、德国、澳大利亚及印度等一些国家在T2DM风险评估及预测领域进行了研究,取得了许多成果和实践经验。但由于人群不同,成果和经验在我国人群的适用性尚需进一步研究。我国虽然做过几次大的糖尿病流行情况调查,但对于T2DM及高危人群社区筛查方法和筛查策略的研究相对滞后,具体包括筛查人群及方法的选择、筛查方法的联合使用及筛查切点的选择对筛查效果的影响研究的较少,也缺少公认的适于我国人群社区糖尿病筛查的实用有效、简便易行的一线工具。研究目的1.建立适于中国北方人群的社区无症状T2DM和IGR人群筛查模型,在此基础上建立T2DM和IGR风险自我评估系统。开发一种适于社区T2DM和IGR筛查的科学有效、简便实用的一线工具。具体目标包括：(1)研究T2DM和IGR流行趋势,分析与其相关的危险因素—以2006年青岛地区为例；(2)综合评价T2DM和IGR筛查的单一指标和指标组合的筛查效果。(3)构建筛查T2DM和IGR指标体系和最佳筛查模型。2.提出适于中国北方人群的社区无症状T2DM和IGR筛查策略,建立一种科学有效、实用易行的社区人群筛查路径,为T2DM和IGR社区诊断和干预管理提供定的参考依据和适宜技术。研究方法1.基于2006年青岛糖尿病预防项目(WDF-05-108)的调查资料,描述青岛地区T2DM和IGR的流行情况,对T2DM和IGR的相关危险因素进行分析。2.对2006年青岛糖尿病预防项目中使用的4种实验室检测方法：空腹毛细血管血糖(FCBG)、空腹血浆血糖(FPG)、糖负荷2h血浆血糖(2HPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)和青岛糖尿病危险因素积分(DRS)筛查T2DM和IGR的效果进行ROC分析,评价5种方法实用价值。3.筛查指标的分类和组合1)将选出的有显著意义的危险因素作为T2DM和IGR的一类筛查指标,即无创筛查指标,如年龄、体质指数(BMI)、腰围、血压、糖尿病家族史、脉率等,利用穷举法(Exhaustive Method)选取不同数目的筛查指标进行组合,共有512种组合。2)将实验室指标FCBG、FPG、2HPG、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等作为二类筛查指标,共有52种组合。3)将最佳无创指标组合与实验室指标联合,共有20种联合。4、筛查指标组合的评价本研究采用了著名的芬兰糖尿病危险因素积分(FINDRISC)的模型,计算出不同危险因素(筛查指标)组合的概率P(0<P<1),根据P值与“金标准”确诊的患者比对得到的组合筛查T2DM和IGR的灵敏度和特异度,构建ROC曲线,评价多个指标联合的筛查效果。选择和确定最优无创筛查模型和最优实验室筛查组合；5、根据最优无创筛查模型和最优实验室筛查组合筛选和构建最佳联合筛查模型。6、最佳筛查模型的实证研究1)基于2009年胶南调查数据,验证最优无创筛查模型和最佳联合筛检模型的真实性。2)基于2007-2008年济南调查数据,验证最优无创筛查模型和最佳联合筛检模型的真实性。7、以青岛DRS为例,对影响指标组合筛查效果的因素进行分析,对DRS的适用性进行评价。8、综合评述社区无症状T2DM和IGR筛查策略。主要发现1.青岛地区T2DM和IGR流行态势严峻。被调查对象中,T2DM的比例为21.8%(13.2%为新诊,8.6%为已诊)；IGR的比例为四分之一；糖尿病知晓率仅为50%；有超过64%的人在过去12个月内未参加任何体育锻炼；男女的平均BMI和平均腰围均达到超重的标准,男女平均WHR均接近中心性肥胖的标准；男性平均血压,包括收缩压和舒张压,接近高血压的临界值；平均空腹血糖男女均接近空腹血糖受损(IFG)的临界值6.1mmol/l(WHO1999标准)。男女的平均2HPG值分别为7.15和7.43 mmol/l,均逼近糖耐量受损(IGT)的临界点7.8mmol/l。2.青岛地区T2DM和IGR的危险因素包括有年龄增加、高血压、超重或肥胖、高血压史、高脉率和糖尿病家族史等。有规律的体育活动和受教育程度高为保护因素。3.五种筛查方法(FCBG、FPG、HPG、HbAlc和DRS)筛查无症状糖尿病患者的结果为：2HPG和FPG筛查效果最好,显著优于其他三种方法。FCBG、HbAlc和DRS之间筛查效果没有显著性差异,但DRS是仅包括年龄、腰围和糖尿病家族史三个危险因素的无创筛查问卷,其实用有效,简单易行,可以作为社区无症状糖尿病筛查的一线方法。FCBG也可用于糖尿病的筛查。HbA1c目前暂不适于社区糖尿病及高危人群的筛查。4.筛查切点的选择影响筛查效果。筛查T2DM时,FCBG、FPG、2HPG、HbAlc的最优切点分别为>6.5、6.7、9.4mmol/l和5.5%；筛查IGR时,最优切点分别为>5.6、5.6、7.0mmol/l和5.21%；筛查T2DM/IGR,最优切点分别为>5.6、5.6、7.0mmol/l和5.27%。筛查切点的适当降低可以提高灵敏度,减少漏诊率,提高筛查效果。5.社区筛查无症状T2DM最佳无创风险评估模型包括年龄、性别、糖尿病家族史、腰围、BMI、收缩压、脉率、高血压史、受教育程度和有目的的体育锻炼等10个指标。当最优切点>0.0942时,模型的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积分别为68.8%,63.7%和0.714。6.社区筛查T2DM/IGR最佳无创风险评估模型包括年龄、性别、糖尿病家族史、腰围、BMI、收缩压、脉率、受教育程度等8个指标。当最优切点>0.4113时,模型的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积分别为63.6%,67.2%和0.711。7.实验室指标2HPG与最佳无创风险评估模型联合筛查社区无症状T2DM及T2DM/IGR效果最好。筛查T2DM,当最优切点>0.1423时,模型的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积分别为78.9%,92.4%和0.91。筛查T2DM/IGR,当最优切点>0.599时,模型的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积分别为71.4%,96.5%和0.884。8.T2DM最佳筛查模型的验证结果,从约登指数看,T2DM最佳无创筛查模型(I10-7)在胶南和济南的筛查效果相当;T2DM最佳联合筛查模型(C3)在胶南人群中的筛查效果相当,在济南人群中筛查效果较好。总体来说2个T2DM筛查最佳模型可以用于青岛以外的北方人群进行社区无症状T2DM的筛查。9.T2DM/IGR最佳筛查模型的验证结果,从约登指数看,T2DM/IGR最佳无创筛查模型(1822)和最佳联合筛查模型(C12)在胶南人群中的筛查效果略差,在济南人群中的筛查效果较好。总体来说2个T2DM/IGR筛查最佳模型可以用于青岛以外的北方人群进行社区无症状T2DM/IGR的筛查。10.使用危险因素评分表(DRS)筛查T2DM时,低年龄组T2DM的检出率优于高年龄组,女性组的检出率优于男性组。结论与建议1.基于T2DM和IGR危险因素的无创筛查模型是一种科学有效、简捷实用的社区无症状T2DM及高危人群筛查的一线方法,也是糖尿病风险自我评估和健康教育的实用工具。2.最佳无创筛查模型与餐后(或口服75g葡萄糖后)2小时血糖相结合的两步筛查法是适用于我国北方人群T2DM和IGR社区筛查的最佳路径。3.为提高模型筛查无症状T2DM和IGR的效果,应考虑筛查切点的选择对筛查效果的影响,还应考虑影响其灵敏度和特异度的协变量因素,如年龄和性别等,以提高筛查模型的适应性。4.鉴于我国目前的T2DM和IGR严峻的流行态势,有必要在社区,尤其是糖尿病高发社区,利用无创筛查模型进行糖尿病危险因素自评活动,提高公众对于糖尿病知晓率和预防意识。有条件的社区建议利用筛查模型和两步筛查法在社区人群中开展无症状的T2DM和高危人群筛查试验,辅助社区诊断,尽早发现T2DM和IGR患者,并予以干预。5.建议政府增加对社区糖尿病及高危人群筛查工具和适宜技术研发的资金投入和技术支持。在社区筛查的基础上,有目的地开展大型人群临床随机对照试验,利用电子健康档案等,收集随访人群的队列数据,构建适于中国人群的糖尿病筛查指标体系和预警机制,检验筛查工具,改善筛查策略。这对于遏制我国糖尿病的流行,减轻糖尿病的危害及负担具有重要意义和实用价值。创新与不足一、本研究的创新之处1.内容有创意：目前国内关于北方人群无症状T2DM和IGR筛查指标体系及筛查策略比较系统的专门研究较少,也没有公认的适于中国人群的社区筛查工具和技术。本研究基于青岛社区糖尿病流行现状,构建筛查的指标体系,筛选最佳无创筛查模型并通过胶南和济南的调查资料进行验证。首次对社区人群筛查模型和路径进行了较深入的研究。在对指标切点的选择及筛查模型适应性评价的基础上,探讨筛查策略,力求开发出适于中国北方人群糖尿病筛查的一线方法和最优策略,这对于遏制我国糖尿病加剧流行具有现实意义和实用价值。2.方法有突破：本研究采用了全新的分析策略,通过穷举法(Exhaustive Method)对所有可能的组合进行评价,选择最优筛查指标组合。多指标联合筛查效果的评价采用了多变量线性组合的ROC分析法。此法将筛查指标的不同组合转化为T2DM和IGR发病的概率P,然后通过计算每个受试者P值的灵敏度、特异度及ROC曲线下的面积(AUROC),评价组合的筛查效果,实现了“降维”,解决了多指标联合评价的难题。这些新方法不仅可以充分挖掘资料内在信息,弥补传统分析方法用于本研究的缺陷,而且还可为其他类似研究提供方法学参考。3.结果有创新：本研究发现无创筛查模型是一种科学有效、简捷实用的社区无症状T2DM及IGR人群筛查的一线方法。可将无创筛查模型开发成糖尿病风险自我评价软件系统,输入相关自测指标,系统会自动计算现患糖尿病的风险值,并给出需要进一步诊断的建议和健康干预的措施,这在国内目前尚属少见,为类似研究积累了经验。同时将无创筛查模型与实验室检测指标餐后(或口服75g葡萄糖后)2小时血糖相结合的最佳筛查路径是适于社区无创T2DM和IGR人群筛查的一项适宜技术,将为社区糖尿病防控策略的制定及提供参考依据。二、本研究的不足之处1.本研究的数据为横断面基线调查数据,所研究的T2DM及高危人群风险自评工具可用于糖尿病及糖尿病前期人群的初筛和糖尿病防治知识的教育,而不能用于糖尿病未来发病的预测。预测模型需要随访的队列数据,目前我国尚未开展大型临床对照试验,缺乏相应的随访数据,这也是下一步研究的方向。2.本研究以青岛为例,研究对象的范围有一定的局限性。无症状T2DM及高危人群最佳筛查模型和最佳联合筛查模型的适用性评价仅选了山东的两个地方进行外推验证,模型的真实性和筛查效力需要全国范围内其他地区人群数据的验证和完善。