【摘 要】
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肿瘤转移导致90%的人类癌症患者死亡。大多数实体肿瘤常通过淋巴系统发生转移。乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤之一,乳腺癌患者中发生腋窝前哨淋巴结转移的五年生存率,比未发生转移的患者降低约40%。目前临床上判定乳腺癌是否已经发生了远端转移所采用的手段主要是实施前哨淋巴结切除活检（Sentinel lymph node resection biopsy,SLNB）。但前哨淋巴结切除的同时会引发一些副反应,如
【基金项目】
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国家重点研究发展计划（2017YFA0700403）； 国家自然科学基金委员会创新研究群体科学基金（61721092）； 和国家杰出青年科学基金（81625012）；
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肿瘤转移导致90%的人类癌症患者死亡。大多数实体肿瘤常通过淋巴系统发生转移。乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤之一,乳腺癌患者中发生腋窝前哨淋巴结转移的五年生存率,比未发生转移的患者降低约40%。目前临床上判定乳腺癌是否已经发生了远端转移所采用的手段主要是实施前哨淋巴结切除活检（Sentinel lymph node resection biopsy,SLNB）。但前哨淋巴结切除的同时会引发一些副反应,如淋巴水肿、手臂麻木以及肩关节功能障碍等。因此,发展一种能够在手术过程中快速准确识别乳腺癌前哨淋巴结肿瘤转移状态以及能够有效治疗肿瘤淋巴结转移的工具,将有助于外科医生选择合适的治疗方案,以提高治疗效果并能最大程度减少因不必要的淋巴结切除而引发的副反应。针对手术过程中如何准确识别肿瘤前哨淋巴结转移状态的难题,本文建立了双靶向纳米探针与光声显微成像相结合的活体淋巴结检测新方法,同时发展抑制乳腺癌淋巴结转移的蜂毒肽纳米药物。主要研究结果如下:（1）发展了一种双靶向4T1乳腺癌细胞SR-B1和CD44的荧光/光声双模式成像纳米颗粒5K-HA-HPPS。体外和在体实验均证明5K-HA-HPPS能够有效地标记4T1乳腺癌细胞。体外共聚焦成像和流式细胞结果表明,4T1细胞摄取5K-HA-HPPS的能力明显强于单一靶向的HPPS和HA-emulsion（HA-e）。在乳腺癌细胞转移的淋巴结中,双靶向纳米颗粒5K-HA-HPPS可以有效地靶向标记淋巴结中转移的肿瘤细胞,5K-HA-HPPS与荧光蛋白tf RFP标记的4T1细胞信号的共定位系数（0.73）明显高于HPPS与4T1-tf RFP的共定位系数（0.36）。（2）光声显微成像准确鉴定肿瘤转移前哨淋巴结与炎症淋巴结。整体荧光成像显示,小鼠足垫注射5K-HA-HPPS 6 h后,肿瘤转移的前哨（tumor metastatic LN,T-MLN）淋巴结和炎症性淋巴结（inflamed LN,Inf-LN）中纳米颗粒的荧光信号强度分别是正常淋巴结（normal LN,N-LN）的3.2倍和2.4倍。光声显微成像的结果显示,在T-MLN中,5K-HA-HPPS的光声信号主要分布在淋巴结的内部,而外部信号较弱;与之相反,在Inf-LN和N-LN中,5K-HA-HPPS的光声信号主要分布在淋巴结的外周,内部的光声信号则较弱。根据纳米颗粒的光声信号在不同状态淋巴结中空间分布的差异,能够将TMLN与Inf-LN和N-LN进行区分。导致这种信号分布差异的主要原因是转移的肿瘤细胞主要分布在淋巴结的内部,巨噬细胞分布在淋巴结的周围,而肿瘤细胞摄取5K-HAHPPS的能力要明显高于淋巴结中巨噬细胞的摄取。（3）研制了携带蜂毒肽的纳米颗粒MLT-HA-HPPS,该纳米颗粒通过电荷吸附的方式,将蜂毒肽吸附在5K-HA-HPPS表面。体外实验结果显示,相比于游离的蜂毒肽,MLT-HA-HPPS对4T1肿瘤细胞的杀伤能力更强。其对4T1细胞生长抑制的IC50值（0.94μM）仅为游离蜂毒肽（2.06μM）的46%。活体肿瘤转移模型实验结果证实,MLT-HAHPPS能够有效抑制乳腺癌的淋巴结转移。综上所述,本研究发展了双靶向乳腺癌细胞的5K-HA-HPPS纳米颗粒,可以有效地将荧光染料或细胞毒性多肽靶向运输到淋巴结中转移的肿瘤细胞。通过将光声显微成像的空间分布检测能力与纳米颗粒的乳腺癌细胞双靶向能力相结合,建立乳腺癌转移前哨淋巴结鉴定新方法,有效地解决了肿瘤转移的前哨淋巴结与炎症性淋巴结难以区分的难题,有望为乳腺癌手术过程中快速鉴定前哨淋巴结是否发生了肿瘤转移提供在体检测手段。同时,5K-HA-HPPS携载细胞毒性多肽,为抑制肿瘤淋巴细胞转移提供了新工具。本研究具有重要的临床应用价值。
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