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目的:GNE肌病是GNE基因变异致尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖2-表位酶/N-乙酰甘露糖激酶(uridine diphospho-N-acetylgucosamine 2-epimerase/N-acetyl-mannosamine kinase,GNE/MNK)活性下降、肌纤维内唾液酸(sialic acid)合成不足,引起的遗传骨骼肌疾病,呈常染色体隐性。GNE肌病又称伴边缘空泡远端肌病(Distal myopathy with rimmed vacuoles,DMRV)、遗传性包涵体肌病2型(hereditary inclusion body myopathy,h IBM2)或Nonaka肌病(Nonaka myopathy),基本临床表现:青年/成年早期起病的远端肌无力、肌萎缩,胫骨前肌受累、股四头肌至疾病晚期仍相对保存良好;活检骨骼肌特征性病理改变:边缘空泡(rimmed vacuoles,RV)形成,无炎性细胞浸润。伴随基因分析广泛临床应用,GNE肌病的临床表型逐渐丰富,而“RV”对于GNE肌病的诊断不再具有特异性,因而出现“RV肌病”的概念(即活检骨骼肌病理出现RV的一组遗传性骨骼肌疾病,分子生物学检测可能是DES、MYH7、TTN、VCP、MYOT、ZASP、DYSF、FLNC以及本文中GNE变异致病)。选择活检骨骼肌病理出现RV 14例患者的临床、病理及分子生物学研究资料,回顾性分析其中7例基因检测确诊GNE肌病患者特点,探讨骨骼肌MRI、RV、基因检测对GNE肌病诊断/鉴别诊断意义。方法:病例来源于河北医科大学第三医院神经肌肉病科遗传标本库,全部病例具有骨骼肌活检及基因分析知情同意书。1.研究对象入选标准:1)活检骨骼肌病理出现典型RV;2)缓慢进行性加重四肢肌无力、肌萎缩;3)血肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平轻、中度升高,肌电图呈骨骼肌伴/不伴周围神经损害。2.基因分析:14例患者中7例明确发现GNE致病突变(变异位点将于其他文献中报道)。3.总结分析7例GNE肌病患者临床、辅助检查、病理资料,包括起病年龄、起病方式、性别、家族史、肌力、受累肌群分布、血CK、肌电图、双下肢骨骼肌MRI、骨骼肌活检病理特点,探讨RV对GNE肌病诊断/鉴别诊断意义。结果:1分析总结7例确诊GNE肌病患者资料1.1临床特点7例GNE肌病,5名女性,2名男性;发病年龄24~39岁,平均30.57岁,病程1~20年之间。家系调查示:病例2、3系同胞姐妹;病例6父母近亲婚配。病例5、6手肌无力起病,其余5例胫前肌无力起病(1例产后起病,1例产后加重,且为姐妹),渐累及近端肌,病例1、2和3伴颈肌无力。肌萎缩以四肢远端为著。7例患者均保持独立活动能力。1.2辅助检查结果分析7例GNE肌病血肌酸激酶呈轻、中度升高(163~1060U/L);肌电图均以骨骼肌受损为主,3例伴周围神经损害;全部患者双下肢骨骼肌MRI显示:大腿后肌群、内收肌群及胫骨前肌受累为著。1.3活检骨骼肌病理分析1.3.1组织化学染色7例GNE肌病均呈肌病病理改变。变性、坏死和再生肌纤维不明显,结缔组织不同程度增生,可见数量不等、形态不规则空泡,空泡多位于肌膜下及胞浆中,HE染色空泡周围呈嗜碱性颗粒,MGT空泡周围染色红染,AMP染色空泡周边深染,酸性磷酸酶染色RV红染,提示溶酶体聚集,NADH/SDH/COX染色可见空泡区域酶活性缺失,肌原纤维网紊乱,含RV肌纤维萎缩,ATP染色中3例Ⅰ型肌纤维优势,2例Ⅱ型肌纤维优势,其余2例呈马赛克样均匀分布。1.3.2单克隆抗体免疫组织化学染色抗desmin、dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色7例GNE肌病上述蛋白表达正常。2余7例非GNE肌病临床资料4例近端肢体无力起病,3例远端肢体无力起病,2例仅为近端肌无力,其余5人均有远端肌无力表现,3例远端重于近端,3例颈肌无力;血CK轻至中度升高(149~947 U/L)。6例行骨骼肌MRI,3例与GNE肌病表现相似,其余3例股四头肌不同程度的脂肪浸润;全部肌电图肌源性伴/不伴神经源性损害;活检骨骼肌病理表现:伴有典型RV的肌病改变,与GNE肌病病理变化无明显差别。结论:1 GNE肌病典型临床表现:青少年或成人起病,常染色体隐性遗传,远端肌无力、肌萎缩起病进行性加重,以胫骨前肌受累,渐累及近端,股四头肌肌力晚期保存;血CK轻中度升高渐;肌电图呈肌源性伴/不伴神经源性受损。2骨骼肌MRI直观显示骨骼肌受累的范围及程度,协助临床大夫判断肌群受累的范围及严重程度,结合临床查体进一步提示肌病临床分型,有助于确定骨骼肌活检部位,提高病理诊断阳性率,活检部位选择对于发现RV至关重要。推荐骨骼肌MRI广泛应用于遗传性骨骼肌疾病诊断中。3 RV仍是GNE肌病重要病理表现,但并非GNE肌病特异性病理表现,结合临床表现,远端肌受累还应考虑:结蛋白病、Laing远端型肌病、粗肌丝连接蛋白远端型肌病等;近端肌受累考虑细肌丝蛋病、DNAJB6肌病可能。4既往GNE肌病多采用直接测序基因检测,随着对RV肌病的认识不断深入,对RV肌病仅行GNE检测不能满足诊断要求,目的基因富集(外显子捕获)二代测序技术的临床应用,将会简化RV肌病的分子生物学诊断与鉴别诊断程序,值得探讨与临床应用。