癌症一直以来都是威胁人类生命健康的一类疾病,研究癌症的发病机理对于癌症治疗是非常有帮助的。随着科学技术的快速发展,关于癌症的研究也变得日益丰富,广泛被接受的癌症病因是由于基因的累积突变导致的。早在二十世纪八十年代,流行病学家就提出了导致癌症发病的许多重要因素,如环境因素、遗传因素,并给出了关于癌症形成的数学模型。在过去几十年里,细胞学和分子生物学的迅速发展为癌症流行病学的研究提供了方法和机会。最近的研究表明,癌症的形成主要是由于驱动基因突变(driver gene mutation)导致的,一般的癌症需要二到八个驱动基因突变(driver gene mutations)。然而在过去的研究中主要考虑的是两次基因突变模型,因此扩展这些模型对于癌症的研究是非常有必要的。在本文中,我们主要探究了乳腺癌和肺癌形成所需要的基因突变数量,并讨论了辐射对肺癌的发病机理的影响以及基因不稳定性在肺癌形成过程中的作用,通过这些研究可以加深我们对癌症的理解,为癌症的预防、诊断和治疗提供依据。本文由六章组成,在第一章中,我们介绍了癌症的研究背景与研究现状,并给出一些预备知识。肺癌是世界上死亡率最高的一类癌症,对于肺癌的研究主要集中在两阶段模型,并且,很少有工作详细讨论肺癌患病的性别差异。为了解决这些问题,第二章讨论了不同性别肺癌形成所需要的基因突变次数,同时讨论了细胞突变率变化和细胞克隆扩张变化对肺癌发病概率的影响。我们构建了具有细胞克隆扩张的多阶段模型,通过模型对在美国人口普查或人口监测、流行病学和最终结果注册表(SEER)中肺癌发病率数据的拟合,可以得到所有能够拟合数据的模型,然后根据统计检验得出最优模型,最后根据男性最优模型对模型中参数进行分析给出癌症治疗的有效方案。其研究结果表明:肺组织中正常干细胞需要经历二到八次驱动基因突变才能转化为恶性肿瘤细胞,其中三次驱动基因突变是最有可能发生的。此外,有趣的结果是,肺癌的形成存在着显著的性别差异,对于男性病人,最优的模型是四阶段模型,而对于女性病人,最优的模型是三阶段模型。通过参数分析表明,减少细胞的突变率比减少细胞的净繁殖率能更有效地抑制肺癌的发病概率。环境是引起肺癌发生的主要因素,其中吸烟和辐射是引起肺癌发病的两大环境因素,研究环境与肺癌的关系对于肺癌的预防是非常有意义的。虽然关于这方面研究有着大量的工作,但是他们主要集中讨论环境对肺癌患病风险的影响,并没有探讨环境是怎么影响肺癌的形成的。为了解决这个问题,第三章研究了离子辐射对肺癌发病机理的影响,通过建立具有细胞克隆扩张的三阶段模型,我们讨论了辐射对细胞突变率以及细胞净繁殖率的影响。模型对日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者肺癌发病数据和日本大阪肺癌发病数据的拟合结果表明,辐射主要影响肺癌形成过程中基因突变率,其中,对于男性病人,辐射主要影响正常细胞的突变和恶性肿瘤细胞的转化率,而对于女性病人,辐射主要影响模型中前两次细胞的突变率。我们所得到的这些结果可以为预测肺癌的发病率提供理论依据。基因组不稳定性在癌症中扮演着重要的角色,尽管对于基因组不稳定性有着大量的临床和理论研究,但是对于基因组不稳定到底是出现在癌基因和抑癌基因变异之前还是之后仍然是一个备受争论的问题。在第四章中,我们考虑了具有基因组不稳定性模型,通过拟合日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者中肺癌发病数据表明,对于肺癌的形成,基因组不稳定性对细胞的克隆扩展没有显著的影响,并且,在肺癌形成过程中,基因组不稳定性的机制存在着性别差异。对男性病人,基因组不稳定性在肺癌发展中是一个早期事件,然而对于女性病人,并没有证据表明在肺癌的形成过程中基因组不稳定一定会发生,即使对于女性肺癌的形成存在着基因组不稳定性,它也是一个晚期的事件。对乳腺癌和直肠癌的基因突变数据的统计分析表明,在肿瘤中大部分基因突变是无害的,其中只有不到15个基因突变是会引起肿瘤的启动和发展。在第五章中,为了研究乳腺癌的基因突变机制,我们建立了任意多阶段克隆扩张模型,在这个模型中考虑了每一类变异细胞的克隆扩张,通过拟合在美国人口普查或人口监测、流行病学和最终结果注册表(SEER)中1990-1999年期间女性乳腺癌发病率数据,我们发现,在乳腺组织中正常的干细胞转变为一个恶性肿瘤细胞需要2-14次基因突变,其中三次基因突变是最可能出现的。此外,我们的结果表明,在女性乳腺癌的形成过程中存在着突变表型。最后,我们在第六章中总结了全文,并对癌症的相关研究作了研究展望。