【摘 要】
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癌症一直以来是无法攻克的难题,而三阴性乳腺癌的治疗更是十分困难。本论文以课题组合成的2,6-二取代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物为研究对象,对这些化合物进行抗肿瘤活性评价,初步建立构效关系,从中筛选出对三阴性乳腺癌具有高抑制活性的苗头化合物,初步研究其抗肿瘤机制,并对其进行成药性的初步分析。主要研究内容和成果如下:抗肿瘤活性筛选时,我们发现GG041104抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB2
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癌症一直以来是无法攻克的难题,而三阴性乳腺癌的治疗更是十分困难。本论文以课题组合成的2,6-二取代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物为研究对象,对这些化合物进行抗肿瘤活性评价,初步建立构效关系,从中筛选出对三阴性乳腺癌具有高抑制活性的苗头化合物,初步研究其抗肿瘤机制,并对其进行成药性的初步分析。主要研究内容和成果如下:抗肿瘤活性筛选时,我们发现GG041104抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB231的IC50值为1.7±0.7 nM,明显强于对其他肿瘤细胞的抑制作用,显示出较好的选择性。GG041104能够在未引起裸鼠死亡及产生明显脏器损伤的情况下,抑制裸鼠皮下MDA-MB231异种移植瘤的生长。我们利用Chemdraw和Schrodinger预测GG041104的药代动力学和生物利用度相关参数,以此来评估其成药性,结果显示GG041104具有潜在的成药性。通过细胞周期、细胞凋亡、蛋白质免疫印迹、细胞划痕等实验我们发现GG041104能够将MDA-MB231的细胞周期阻滞在G2/M期;并且具有时间和浓度的依赖性;同时该化合物能够抑制MDA-MB231的细胞迁移。我们进一步研究发现GG041104处理MDA-MB231细胞后,细胞周期相关的蛋白如p53、CDK1、Cyclin B1、CDK9（42kDa）和Cyclin T1的蛋白水平未发生明显变化,其调控细胞周期的靶点及途径还有待进一步确证。通过蛋白靶向降解策略（Protein Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs）和前期的构效研究,我们设计并筛选了 2个PROTACs功能分子GG041104-1-Po和GG041104-2-Po。通过实验验证,这两个化合物均能够阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡。它们对MDA-MB231细胞增殖抑制的IC50值分别为470.7±68.2、275.7±6.7 nM;同时我们检测到功能分子对核受体RARy的降解作用明显强于各自原分子（GG041104-1、GG041104-2）。这些结果表明,我们构建的PROTACs分子保留了原分子的抑制活性及其介导细胞周期阻滞和细胞凋亡作用,为后期利用靶向降解策略寻找小分子作用靶点奠定基础。总之,本文证实了 2,6-二取代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物对多种肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用,其中GG041104是对三阴性乳腺癌具有明显抑制作用的苗头化合物。因此,进一步探讨GG041104的抗肿瘤作用靶点及机制,不仅有利于开发治疗三阴性乳腺癌的新型靶向制剂,同时为之后设计合成新颖小分子抗肿瘤药物提供新思路。
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