缺氧致使体内三磷酸腺苷(ATP)水平供应短缺、产生活性氧(ROS)造成多细胞器的氧化损伤是导致疲劳的主要原因。因此,改善缺氧状态是抗疲劳药物研发的有效手段。抑郁症患者体内多巴胺能系统和血清素能系统处于失衡状态,多种神经递质水平降低。因此,调节机体多巴胺能系统和血清素能系统的平衡能有效改善抑郁状态。冬虫夏草具有一定的抗疲劳和抗抑郁作用,但冬虫夏草生长条件苛刻,生长速度缓慢等因素使人们开发虫草替代品的热情日益高涨。蝙蝠蛾拟青霉(Paecilomyces Hepiali)是一种天然虫草寄生菌,由中国医学科学院中药研究所首次从野生冬虫夏草中分离获得蝙蝠蛾拟青霉菌株,其与冬虫夏草含有相似的化学成分及生物活性,具有抗氧化,免疫调节,抗肿瘤,抗炎等多种药理学活性。在2001年其已被批准为保健食品真菌。但其是否具有抗疲劳和缓解抑郁的作用以及相关机制还未见报道。本文采取热水浸提法获得蝙蝠蛾拟青霉水提物(PHC),PHC给药7天后并未对小鼠的自主活动产生影响,可以证实选定剂量的蝙蝠蛾拟青霉对中枢神经系统不会产生兴奋和抑制,未观察到神经毒性,可以作为后续实验的安全用药。随后我们研究了蝙蝠蛾拟青霉的抗疲劳和抗抑郁的药理活性及相关分子机制,从而考察其作为虫草替代品的潜力,为其作为治疗药物的研发提供一定的实验依据和理论基础。在抗疲劳研究方面,通过疲劳转棒实验,负重游泳实验,耐力跑实验证实了蝙蝠蛾拟青霉具有抗疲劳活性;通过常压耐缺氧实验,亚硝酸钠中毒缺氧实验以及急性脑缺血缺氧实验证实了蝙蝠蛾拟青霉的耐缺氧作用。PHC治疗7天后可以显着增强游泳前和游泳后的60分钟血清和肝脏中的三磷酸腺苷,超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平。使用蛋白免疫印迹实验检测小鼠肝脏中抗氧化相关蛋白的水平。结果显示,PHC能够有效增加磷酸化-腺苷酸激活蛋白激酶(p-AMPK),磷酸化-蛋白激酶B(p-AKT)以及磷酸化-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)的表达水平。以上结果表明蝙蝠蛾拟青霉能够通过激活AMPK介导的自噬通路降解胞内因氧化损伤产生的垃圾,保护线粒体等多种细胞器以保证ATP的供应,同时通过AMPK通路清除ROS,最终缓解小鼠的疲劳感。这些结果均证实了这种天然产物作为抗氧化剂治疗疲劳及其相关疾病的潜力。在抗抑郁研究方面,本研究通过建立慢性不可预知刺激(CUMS)诱导的抑郁大鼠模型,用蝙蝠蛾拟青霉菌丝体水提物(PHC)或氟西汀(Flu)对建模成功大鼠连续4周灌胃给药进行治疗,考察PHC在体内的抗抑郁活性。结果表明,与模型组相比,PHC显著增加了抑郁大鼠的蔗糖偏好,减少了其在强迫游泳实验期间的不动时间。进一步发现,PHC有效提升了抑郁大鼠血清和下丘脑中降低的促肾上腺皮质激素(ACTH)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)以及糖皮质激素受体(GR)水平,并上调了下丘脑中酪氨酸羟化酶(TH)的表达、下调了多巴胺D2受体(DRD2)的表达。此外,PHC使CUMS诱导的抑郁大鼠的血清和下丘脑中的二羟基苯乙酸(DOPAC),5-羟色胺(5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的水平正常化并下调了5-羟色胺2A受体(5-HT2A)的表达。以上结果表明蝙蝠蛾拟青霉能改善多巴胺能系统和血清素能系统的失衡状态,使其恢复正常水平,缓解CUMS大鼠抑郁、绝望、厌食、不快乐等情绪。蝙蝠蛾拟青霉有望成为临床治疗抑郁症的有效药物。