在阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)以及其它神经系统疾病中,钙依赖蛋白酶calpain的不正常的激活已经被暗示与突触的功能紊乱以及神经元的死亡相关。在小鼠的阿尔兹海默症模型上,药理学抑制钙依赖蛋白酶calpain已经被显示可以提高突触传递以及学习记忆。然而calpain在阿尔兹海默症的发生机理中的作用还并不清楚。这里我们利用AD的小鼠模型,APP/PS1小鼠,证明了calpain在AD病理发生中的作用。我们发现在AD小鼠脑内,利用CaMKⅡ的启动子,过量表达calpain内源性的抑制剂calpastatin(CAST)可以明显地下调老年斑的沉积,减轻tau蛋白的磷酸化以及阻止突触的丢失。进一步发现,在AD小鼠中,过表达CAST可以阻止学习记忆相关蛋白,CREB以及ERK的磷酸化水平的下降,从而提高小鼠的空间学习记忆。有趣的是,用Aβ处理原代培养的神经元可以明显地提高,剪切APP蛋白的β分泌酶BACE1的水平,产生更多的Aβ。这种效应可以被过表达CAST所抑制。与此一致的是,在APP稳定表达的293T细胞中过表达calpain可以上调BACE1的水平,提高Aβ的产生。在整体动物水平,CAST的过表达也可以阻止AD小鼠脑内BACE1的提高。因此calpain的激活可以通过上调BACE1的表达,从而作用于APP的剪切以及老年斑的形成,参与AD的病理发生过程。