在中文摘要这一部分,除第一章综述此处省略之外,前言中提及的三大部分核心内容,为具体叙述方便,分为如下五章详细讨论。第一章 绪论(综述)(略)第二章结构磁共振成像在aMCI、AD、FTLD及VCI中的研究目的：研究海马等脑区线性测量方法的观察者内及观察者间一致性；建立认知功能障碍疾病鉴别诊断判别方程(linear discriminant analysis, LDA)；分析各种认知功能障碍疾病的脑萎缩模式。材料与方法：入组118例,21例aMCI、27例AD,19例FTLD.11例VCIND、15例VaD及25例正常对照组(CN)。在Philips Intera 1.5T Master磁共振仪上完成图像采集。高分辨的3DT1TFE横断位序列作为脑灰质体积计算序列,3DT1TFE海马冠状位作为海马等脑区线性测量序列。在最大海马头部层面上进行线性测量的指标包括,两侧海马头部齿状回高度、脉络膜裂宽度、内嗅皮层厚度、颞叶干宽度、侧裂池宽度,在3DT1TFE横断位上测量额上沟、中央后沟的宽度。采用SPM8和其工具箱(3DT1TFE图像进行空间标准化预处理,最后得到灰质分割图像,进行灰质体积的统计分析。采用SPSS 18.0统计分析软件,观察者内一致性分析和观察者间一致性分析用两样本配对样本t检验以及组内相关系数(Intra-class Correlation Coefficients,ICC)的评价方法。用SPSS18中的鉴别诊断判别功能(步进式判别分析)分析LDA,P<0.05为有统计学差异。用SPM8的工具箱VBM8进行3组方差分析和2组的独立样本t检验来分析有统计学差异的脑灰质体积改变的脑区,多重比较矫正(P value adjustment选项)采用假发现率法(False discovery rate, FDR), P<0.001,用Xjview工具显示统计分析结果,cluster size设为5。采用4mm的半高全宽(Full width at half maximum,FWHM)高斯核进行空间平滑。结果：(1)观察者内一致性分析和观察者间一致性分析显示组内相关分析ICC系数均在0.8以上,配对t检验显示,没有统计学差异(P>0.05)。(2)海马及相关结构线性测量结果：在AD、VCIND、VaD中可见两侧海马头部齿状回萎缩,在aMCI和FTLD中仅见右侧海马头部齿状回萎缩,具有偏侧性,并有统计学差别。两侧脉络膜裂宽度、内嗅皮层厚度、颞叶干宽度在五个病例组中均有统计学差别。两侧额上沟仅在FTLD中明显增宽。中央后沟在AD、FTLD、 VCIND、VaD均明显增宽,并有统计学差别(P<0.05)。(3)LDA的建立：A组CN、aMCI、AD：A1(CN)：Y1=(14.178×脉络膜裂宽度右)+(10.532×中央后沟宽度左)-14.061。A2(aMCI)：Y2=(26.077×脉络膜裂宽度右)+(10.660×中央后沟宽度左)-17.559。A3(AD)：Y3=(38.818×脉络膜裂宽度右)+(21.689×中央后沟宽度左)-60.317。B组AD、FTLD、VaD:B1(AD):Y1=(-28.164×脉络膜裂宽度左)+(77.254×脉络膜裂宽度右)+(13.217×额上沟宽度右)+(9.637×中央后沟宽度左)-49.703。B2(FTLD):Y2=(-17.439 ×脉络膜裂宽度左)+(70.680×脉络膜裂宽度右)+(26.192×额上沟宽度右)+(3.892×中央后沟宽度左)-69.639。B3(VaD):Y3=(-2.779×脉络膜裂宽度左)+(35.969×脉络膜裂宽度右)+(12.833×额上沟宽度右)+(9.096×中央后沟宽度左)-40.393。C组CN、VCIND、VaD:C1(CN):Y1=(538.226×海马高度左)-(156.939×脉络膜裂宽度左)+(479.802×颞叶干宽度左)+(177.378×额上沟宽度左)-(11.478×中央后沟宽度左)-517.786。C2(VCIND):Y2=(369.724×海马高度左)-(68.461×脉络膜裂宽度左)+(330.147×颞叶干宽度左)+(154.183×额上沟宽度左)-(1.394×中央后沟宽度左)-325.595。C3(VaD):Y3=(403.613×海马高度左)-(71.966×脉络膜裂宽度左)+(352.365×颞叶干宽度左)+(130.247×额上沟宽度左)+(25.484×中央后沟宽度左)-394.875。D组aMCI与FTLD：D1(aMCI):Y1=(347.044×海马高度右)+(218.404×脉络膜裂宽度左)+(28.638×内嗅皮层厚度右)+(22.012×额上沟宽度右)-139.511。D2(FTLD):Y2=(435.650×海马高度右)+(290.095×脉络膜裂宽度左)-(47.144×内嗅皮层厚度右)+(33.257×额上沟宽度右)-226.177。将线性测量的结果带入上述公式,哪个公式的Y值最大,则分为哪组。(4)VBM8统计分析结果：aMCI出现右侧海马头部前端的萎缩(体素为230个),左侧海马整体萎缩(体素为396个)。AD中灰质萎缩范围由海马前端向内嗅皮层、颞叶前部、外侧扩展,扣带回的萎缩也是从前往后逐步进展。FTLD和AD两组间灰质萎缩分布差异的灰质结构主要包括：右侧钩回、右侧海马头部、海马旁回前部、两侧海马尾部末端、左侧丘脑枕、两侧额叶前内侧等。与aMCI相比,VCIND的脑萎缩脑区明显增加。与VaD相比,AD还出现后扣带回和双侧额叶眶回的明显萎缩。结论：(1)线性测量指标在同一名操作者和不同操作者之间具有很好的一致性,LDA有助于认知功能障碍疾病诊断和鉴别诊断,据此我们建立了认知功能障碍疾病的报告模板。(2)FTLD的脑萎缩最具特点,表现为右侧钩回、右侧海马萎缩(即FTLD为非对称性萎缩,形成“刀锋征”改变)和两侧额叶萎缩。左侧丘脑枕的萎缩也许可以解释FTLD患者突出的性格改变特征。两侧海马尾部末端的萎缩可以解释FTLD患者视空间障碍的临床表现。(3) VCIND属于多个认知区域的轻度损害mdMCI范畴,脑萎缩比单一记忆损害的aMCI分布广泛。与VaD相比,AD后扣带回和双侧额叶眶回的明显萎缩,代表记忆和执行功能受累更重。第三章单体素1HMRS(SVS)及单个感兴趣区(ROI)法ADC值在aMCI和AD中的研究目的：探讨海马区单体素(SVS)及单个ROI内三种磁共振指标(NAA、mI及ADC)联合应用对aMCI的诊断价值,并探讨是否结合三种指标可以提高诊断效能,为我们下一步采用多体素1HMRS研究海马代谢分布及应用软件自动分析ADC图的研究奠定基础。材料与方法：共入组40例,13例AD、14例aMCI、13例CN。在Philips Intera 1.5T Master超导型磁共振仪上完成图像采集。采用多层单次激发自旋回波EPIDWI序列,b值选用0和1000s/mm2。 DWI分析软件包自动计算ADC图,ADC图上灰阶与ADC值成正比,单位10-6mm2/s。1HMRS采用单体素点分辨率频谱(Point RESolved Spectroscopy, PRESS), TR 2000ms, TE 25ms。单体素采集框(VOI)放置如下：第一个VOI位于左侧颞叶内侧,包括左侧海马头体尾的主要部分,第二个VOI放置在左侧颞顶叶联合白质区(左侧侧脑室后脚旁)。分别测得左侧海马区和左侧颞顶叶联合白质区NAA/Cr、ml/Cr及ADC值。用SPSS 18的方差分析进行CN、aMCI、AD 3组的NAA/Cr、ml/Cr及ADC值比较。用SPSS18的ROC功能进行诊断指标敏感性和特异性分析。结果：(1)AD组中,海马区及颞顶叶联合白质区的NAA/Cr下降,而mI/Cr升高。mI/Cr在CN、aMCI和AD三组中呈逐渐上升趋势,在AD与CN组间,颞顶叶联合区白质的NAA/Cr和 mI/Cr有统计学差异,P<0.05。(2)ADC值在CN、aMCI和AD三组中的海马区及颞顶叶联合区白质均呈逐渐上升趋势,海马区各组间ADC值有明显的统计学差异。海马区的ADC值高于颞顶叶联合区白质。(3)ROC曲线分析发现,结合NAA/Cr.mI/Cr和ADC值诊断AD和aMCI,当特异性为84.6%时,敏感性分别是100%和92.9%。结论：MI值比NAA值更能代表AD前期的病理改变,反应神经胶质增生。ADC值改变反映了活体中aMCI的微观病理改变,即细胞外限制水分子弥散的结构减少。联合应用海马区三种影像学指标(NAA、mI及ADC)对aMCI的诊断价值明显提高。第四章基于解剖脑区(AVOI)水平的Brain Search(BS)工具的开发及分析ADC图的应用目的：为避免人工勾画感兴趣区的费时费力及主观性强的缺点,本课题组成员设计和开发了Brain Search(BS)图像分析软件工具,提出了基于解剖脑区水平(anatomical volumes of interest, AVOI)分析DWI-ADC图的概念,采用经前人验证的自动解剖标记法(automated anatomic labeling, AA L)来定位各个脑功能区,以脑区为分析单元的灰阶平均值作为观察指标。在此,我们目的是验证BS工具分析ADC图的可行性和临床意义。材料与方法：在Philips Intera 1.5T Master超导型磁共振仪上完成图像采集。为避免脑脊液的高ADC值影响脑组织ADC值测量,我们采用了多层单次激发自旋回波EPI DWI与FLAIR融合序列,b值选用0和1000s/mm2。DWI分析软件包自动计算ADC图,ADC图上灰阶与ADC值成正比,单位10-6mm2/s。采用18例CN进行了单ROI法及BS法自动提取的两侧海马区的ADC值的对照分析及BS法自动提取ADC值的可行性测试。采用10例CN组进行可重复性(同一次检查内的重复2次相同DWI序列的研究)和可重现性分析(为设备重启后,被试者体位更换后,12小时后重复相同DWI序列的研究)。另外BS法分析了25例AD和26例aMCI的水分子弥散特征,并与统计参数图(Statistical Parametric Mapping, SPM)的基于体素分析法(Voxel based analysis, VBA)对照。BS软件分析过程分为三个主要部分：图像预处理,提取脑区和计算脑区ADC值和可视化的统计分析。首先用SPM8预处理ADC图,DWI原始图的b0图做为’source image",与MNI MR EPI模板进行配准,以得到标准化后的ADC图,使用AAL法将ADC图的每侧大脑半球分割为45个AVOI, BS提取每个AVOI内的灰阶平均值信息作为分析指标,并用方差分析各组各个AVOI的ADC值差异,有统计学意义的显著性为P<0.05。用BS软件将各组间有统计差异脑区用彩色表示。结果：(1)90个脑区中89个脑区变异系数均小于30%,其中,变异系数<10%的脑区占52%。(2)单ROI法与BS法自动提取的两侧海马的ADC值之间具有高度相关性,P<0.05。10例认知正常对照组的ADC图上每个脑区灰阶平均值的绝对值在同一次检查内重复两次扫描的DWI序列时可重复性较好,90个脑区中Pearso n相关系数和ICC均大于0.75,其中90%个脑区的两种相关系数大于0.85。DWI序列短期的可重现性也较好,仅7/90个(7.8%个)脑区的两种相关系数小于0.7。(3)在aMCI与NC组间中,ADC值有统计学差异脑区位于边缘系统(左侧海马、左侧海马旁回、右侧岛叶)和两侧眶回等。aMCI和AD组间,ADC值改变的脑区位于边缘系统(右侧海马、右侧楔回、双侧颞上极、左侧颞横回)和额叶等。在AD和CN组间,ADC值改变的脑区位于边缘系统和周围相关皮层。(4) MMSE、MoCA、Digit-symbol coding、Digit span (in order)、Digit span (backwards)、Raven’s IQ、WAIS IQ评分与ADC值呈负相关。CDR、ADL、 ADAS-Cog与ADC值呈正相关。多元回归模型发现,仅WAIS and MoC A量表分数与ADC值呈显著负相关。(5)与SPM分析ADC图对比。SPM结果报表显示出有较多无法准确定位的未知脑区,各组未知脑区分别有31.1%(14/45g个)、28.6%(12/42个)、26.2%(11/42个)。而BS准确定位了所有有统计学差异的脑区,全部脑区都有完整命名。用SPM分析ADC图,将“簇”阈值设定为10和50时,结果出现了变化。而在BS法中,无需设定“簇”阈值。结论：(1)BS法分析ADC图的Excel报表的数据变异系数均稳定,可重复性和短期可重现性高。(2)BS法分析ADC图的改变,发现了海马与扣带回ADC值升高,与文献结论一致,实现了自动分析脑内各个脑功能区细胞外水分子弥散运动改变的目的。(3)BS法避免了单个ROI法费时和定位困难的缺点,可以更加方便直观的发现更多脑区的ADC值改变。BS法准确定位了所有有统计学差异的脑区,而且因事先按照解剖模板进行了各个解剖脑区分割,避免了SPM分析过程中确定“簇”阈值的主观性。(4)BS法发现,在aMCI和AD中,ADC值升高的脑区分布具有解剖偏侧性(非对称性分布),左侧海马及海马旁回首先出现ADC值升高,之后进展为双侧受累,在AD组中,以右侧受累为主。第五章单个ROI法分析DTI参数图在AD和DLB中的应用目的：弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)是DWI技术的一种更高级应用,提供了更多的参数图,如各向异性分数(fractional anisotropy, FA)及本征值E1、E2、E3,用来定量分析脑白质纤维束中水分子在不同方向上扩散的各向异性。我们研究目的是建立人工勾画ROI研究DTI参数图的方法,同时分析操作者的一致性,并在路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies, DLB)和AD中应用,以探讨此方法在认知功能障碍疾病中的诊断价值。为今后BS法自动分析DTI参数图奠定工作基础。材料与方法：本研究是笔者2009年7月至10月在美国Mayo clinic的高级影像研究中心所做的工作,所用资料全部为该中心所有,笔者所在的研究小组导师是Clifford R. Jack教授和Kejal Kantarci教授。随机抽取在Mayo Clinic AD Research Center (ADRC)研究中心参加研究的MRI检查30例,笔者不被告知患者的临床任何资料,在DTI参数图上放置21个ROI,并在间隔一周后全部重复放置ROI一次,提取相关ROI内参数值,进行观察者内一致性的比较。之后,从ADRC数据库中随机抽取30例DLB、30例AD和60例CN。并且对三组进行年龄、性别、受教育程度、CDR评分、整体痴呆量表(Global Deterioration Scale, GD S)配比。所有磁共振数据在MayoClinic的3T MRI超导型磁共振仪(GE, Milwaukee, WI)上完成采集,8通道并行采集头线圈,加速因子为2。采用EPI-DTI序列,同时加压水(FLAIR)扫描,TR/TI/TE=8800/2200/60 ms,21个弥散梯度编码方向,b=1000 s/mm2,层内分辨率采用了两种参数,分别为3mm*3mmm和 1.5mm* 1.5mm,层厚为3.3 mm。结果：(1) DTI BO图作为解剖参照图,同时将B0图和FA图重建为三个方位,共放置21根纤维束上ROI,并制定了放置方案。(2)在观察者内一致性分析中,发现四个参数指标FA、ADC、E1、E2的相关系数均超过0.5的有10个：两侧前扣带回、两侧后扣带回、两侧下纵束、穹窿、胼胝体压部、右侧大脑脚和右侧皮质脑干束。(3)与CN相比,DLB中下纵束的FA值降低,有视幻觉的DLB同时伴有下纵束MD(ADC值)升高,而且有统计学差异。与CN相比,AD中穹窿、后扣带回、下纵束的FA降低、MD升高。与AD相比,DLB仅出现下纵束DTI参数改变,其他纤维束无弥散特征改变。结论：本研究成功的建立了在彩色FA图放置ROI的研究方法,其中10个ROI的观察者内一致性较高。在DLB中下纵束的FA值(轴向弥散-轴索变性)降低,有视幻觉DLB的下纵束MD升高(各向弥散-髓鞘溶解),提示从枕叶皮层沿下纵束传导至颞叶前部杏仁核的通路受损,证实了在杏仁核与视觉皮层的联系破坏,这可以解释DLB患者出现的视幻觉表现。在AD中,穹窿、后扣带回、下纵束出现弥散异常,指明了AD中与颞叶联系的纤维束通路异常。据此,笔者所在Mayo研究小组设计了DLB和AD的弥散特征随病理进展变化的示意图,两者病理进展路径不同。第六章多体素1HMRS(CSI)在认知功能障碍疾病中的研究目的：单体素(SVS)与多体素1HMRS(CSI)在海马区的信度分析；优化CSI序列参数；分析CSI在认知功能障碍疾病中的临床应用价值。材料与方法：Philips 3.0T(Achieva TX)超导型磁共振仪,神经系统8通道并行采集专用线圈,PmsDView后处理工作站和Spectroview分析软件包。该设备于2010年10月在鼓楼医院放射科安装启用。最终入组40例,11例AD、12例aMCI、4例FTLD、4例VCI、9例CN。CSI扫描采集框VOI 1为左侧海马,VOI2为右侧海马,重建体素为7mm×7mm。层厚14mm。用二维点分辨率频谱(PointRESolved Spectroscopy, PRESS)序列采集波谱,TR2000ms,回波时间TE设置为32ms(短回波)。每个序列扫描是4分52秒。两类扫描方案对比：第一,双侧海马同时扫描,饱和带分别设置为环绕型(16条)和随意型(4条)；第二,两侧海马分别进行定位扫描,饱和带为4条。信度分析包括：可重复性(Repeatability)研究：为同一次检查内的重复2次相同序列的研究。8例CN都至少进行6次MRS检查。每次检查的时间间隔从10分钟到1小时。MRS序列包括左侧海马的SVS(扫描2次)、左侧海马的单侧CSI(扫描2次)、双侧海马同时扫描(扫描2次)。可重现性(Reproducibility)研究：为设备重启后,被试者体位更换后,短期内重复相同序列的研究。每个志愿者都于检查后第二天(12小时)重复进行MRS检查。MRS序列包括左侧海马的SVS、左侧海马的单侧CSI、双侧海马同时扫描CSI(4条饱和带)。取NAA/Cr、ml/Cr比值作为相对浓度定量分析的依据。以出现脂肪伪影(脂肪峰的峰高>NAA峰高1/3以上)的体素数目评价谱线质量。采用S PSS18.0统计分析软件,对左侧海马内SVS及CSI所测得的代谢物质的信噪比(SNR)和半高宽(W 50)进行独立样本t检验。对不同方式扫描方案得到的脂肪伪影数目进行两样本率的卡方检验(Pearson Chi-Square法)。对同一次检查内的和间隔12小时单体素与多体素波谱采集技术信度分析用Pearson相关系数以及组内相关系数(Intra-class Correlation Coefficients, ICC)的评价方法。结果：(1)比较CSI采集时两种饱和带设置参数的结果,可见4条饱和带时海马内出现脂肪伪影的比率明显低于16条饱和带,两者间有统计学差异(P<0.05)。(2)比较两侧海马同时采集和单侧采集,可见两侧海马单侧采集时脂肪伪影的出现率明显低于同时采集(P<0.05)。(3)在单侧海马CSI的中,海马体尾部JAA/Cr比值变异度较头部小,变化率在分别为8%和11%,相对于海马头部CSI和单体素采集可重复性和可重现性较高。(4)AD中,两侧海马区的NAA/Cr下降,而mI/Cr升高,并且有统计学差异,P<0.05。在CN、aMCI、AD中右侧海马的NAA均低于左侧,但仅在AD中有统计学差异。在aMCI中左侧海马mI显著高于右侧,并有统计学差异。结论：(1)左右两侧海马区分别两次单侧采集并且使用4条饱和带是最佳参数,扫描时精确的定位是扫描成功与否的关键。(2)海马后部的单侧CSI比单体素具有更高的可重复性和可重现性,但在个体治疗前后的比较及小样本分析中,必需考虑较高变化率的影响。(3)在CN、aMCI、AD中右侧海马的NAA/Cr均低于左侧,可以用右利手的左侧半球优势解释,同时也可能因为右侧海马的AC2神经元小于左侧所致。但前述这种差别仅在AD中有统计学差异,提示在AD中神经元缠结的病理改变更多的损伤了右侧海马中的AC2神经元。(4)在aMCI中即可出现左侧海马mI/Cr显著高于右侧,提示神经胶质增生的代偿反应优先出现在左侧海马。