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盐酸椒苯酮胺是我国自主研发的国家一类新药,为新型钙增敏剂。临床前研究表明盐酸椒苯酮胺具有强心作用和心肌保护作用。本文研究的主要目的是考察注射用盐酸椒苯酮胺在中国健康志愿者中的安全性和药代动力学行为,获得相应的药代动力学参数,为Ⅱ期临床试验方案的设计提供依据。临床前研究表明盐酸椒苯酮胺为代谢型化合物,其中M1和M6为其中确证的还原型代谢产物,与原形结构相似。为配合盐酸椒苯酮胺的人体药代动力学研究,本试验建立了同时测定生物样品中椒苯酮胺及其可能代谢产物M1、M6的LC-MS/MS法。方法学的建立使用ESI串联四极杆质谱仪,血浆样品的前处理为蛋白沉淀法,尿液样品前处理为固相萃取法。采用梯度流动相:A:1%乙酸的水,B:乙腈,梯度洗脱程序:0~2min时间段,A:B(以下同)从90:10比例以恒定速度上升至75:25(曲线系数为6),2~8.5min时间段,维持75:25比例不变,8.5~10.5min时间段,维持90:10比例不变,整个分析时间10.5min,梯度流速恒定为0.25mL·min-1。数据采集采用MRM模式,椒苯酮胺、M1和M6监测的母离子均为[M+H]+,m/z分别为354,356和358。椒苯酮胺监测的子离子m/z为191.8,M1和M6监测的子离子m/z均为148.7。椒苯酮胺和M1血样和尿样的标准曲线范围分别为0.1~500ng·mL-1和0.1~200ng·mL-1; M6血样和尿样的标准曲线范围分别为0.2~500 ng·mL-1和0.2~200ng·mL-1;标准曲线相关系数r2>0.99。耐受性试验结果表明:0.1、0.2、0.4、0.8、1.32、2mg·kg-16个剂量组的单剂量耐受试验中,受试者均未出现不良反应。2.68mg·kg-1剂量组,5例出现手麻,2例出现头晕,1例出现心电图缺血性异常。2 mg·kg-1剂量组(组8)两例出现心电图T波倒置。故初步认为单次给药的最大安全剂量至少为1.32mg·kg-1药代动力学结果表明:单剂量静脉推注盐酸椒苯酮胺0.2mg·kg-1、0.4mg·kg-1和0.6mg·kg-1后,椒苯酮胺的Cmax分别为(11.04±11.67)、(47.40±22.10)和(82.83±59.97) ng·mL-1; t1/2z分别为(4.30±1.08)、(5.08±1.76)和(5.27±1.11)min; AUC0-t分别为(131.91±82.42)、(333.88±145.17)和(602.98±380.04) ng·mL-1·min, AUC0-∞分别为(133.43±82.51)、(335.86±145.28)和(604.50±380.24) ng·mL-1·min,平均尿排泄总量分别为(17.08±8.33)、(23.65±11.32)、(75.11±43.05)μg,平均尿累计排泄率分别为(0.14±0.06)、(0.10±0.05)和(0.20±0.11)%。单剂量静脉推注盐酸椒苯酮胺0.2mg·kg-1、0.4mg·kg-1和0.6mg·kg-1后,代谢物M1的Cmax分别为(78.69±27.86)、(148.66±43.70)和(221.15±89.22) ng·mL-1, t1/2z分别为(50.04±5.38)、(57.57±9.53)和(60.09±16.06) min; AUC0-t分别为(2332.37±496.47)、(4838.95±872.65)和(7777.17±1488.57) ng·mL-1·min, AUC0-∞分别为(2347.12±494.33)、(4874.26±876.94)和(7844.00±1481.94) ng·mL-1·min。M1的平均尿排泄总量分别为(6.38±8.10)、(37.04±59.13)和(85.75±92.20)μg;M6的平均尿排泄总量分别为(5.31±3.60)、(8.20±5.32)和(18.08±6.25)μg。健康受试者单次静脉推注盐酸椒苯酮胺0.2~0.6 mg·kg-1后,椒苯酮胺、代谢物M1的平均Cmax、AUC均与剂量呈线性相关(R2>0.99),且各剂量组间半衰期无明显差别,提示单次静脉推注盐酸椒苯酮胺(0.2~0.6 mg·kg-1)在中国健康受试者体内的的药动学过程符合一级动力学。椒苯酮胺在体内被广泛代谢。尿液中主要为Ⅱ相结合产物,在血液中主要含有Ⅰ相还原产物和部分Ⅰ相还原产物的葡糖苷酸结合物。在呼吸内科开展临床药学实践工作,重点针对哮喘患者开展药学监护。以探索临床药师的基本工作方法,为临床药师开展药学服务积累经验并打下基础。内容包括进入临床前的知识储备、为医护人员提供药品信息支持、解决用药问题、建立药历、进行患者教育等,以促进临床合理用药。