研究背景：　　随着围产医学的发展，更多的低胎龄、低体重新生儿得以救治。早产儿由于脑组织解剖结构的特殊性以及各系统功能不成熟，易发生脑白质损伤(WhiteMatterDamage，WMD)，脑室周围白质软化(Periventricularleukomalacia，PVL)是其最严重的结局。早产儿WMD可导致运动功能障碍、认知功能障碍、视听功能障碍、语言功能障碍、行为和心理问题等神经系统不良预后，是引起早产儿伤残的重要原因，严重影响患儿生存质量。　　促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是一种由肾脏和肝脏分泌的激素样物质，可刺激骨髓中的造血干细胞的增殖与分化。近年研究发现，EPO不仅可促进造血，而且具有保护/修复脑损伤的功能。本研究探索了重组人促红细胞生成素（RecombinantHumanErythropoietin，rhEPO）对新生3日龄大鼠和早产儿脑损伤的保护作用及其对脑干诱发电位的影响。　　第一部分动物实验　　目的：　　1．研究探讨新生3日龄大鼠缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemicbraindamage,HIBD）动物模型中脑灰质的损伤情况。　　2．研究探讨rhEPO对脑组织的保护作用、脑干诱发电位(brainstemauditoryevokedpotentials,BAEP)的影响及其可能作用机制。　　3．研究比较预防性应用rhEPO和脑损伤后应用rhEPO对脑组织保护作用的差异。　　方法：　　随机将120只新生3日龄大鼠分为4组，每组30只，分组后均予以测量体重并做不同处理：①假手术组：仅分离左侧颈总动脉，不做其它处理；②EPO组：分离并结扎左侧颈总动脉，然后混合气缺氧箱中缺氧2.5小时，缺氧完成后立即予以腹腔注射rhEPO治疗（5000IU/Kg）；③预EPO组：造模前1h给予rhEPO腹腔注射（5000IU/Kg），1h后予以分离并结扎左侧颈总动脉、缺氧；④造模组：分离并结扎左侧颈总动脉，置于混合气缺氧箱中缺氧2.5小时，缺氧完成后立即予以腹腔注射等量生理盐水治疗。　　四组大鼠生后5d、7d、11d、21d时测量体重、脑重量并计算左脑质量损伤百分比、观察各组大鼠脑组织大体形态改变、组织苏木素-伊红染色病理学改变以及神经元特异性烯醇化酶(Neuron-SpecificEnolase,NSE)免疫组化情况。于四组大鼠生后21d、28d、35d日龄时行BAEP检查并予以记录BAEP中Ⅰ-Ⅴ波各波形波峰潜伏期(peaklatency,PL)和Ⅰ波--Ⅲ波、Ⅲ波--Ⅴ波、Ⅰ波--Ⅴ波波峰间潜伏期(inter一peaklatency,IPL)。　　结果：　　1.4组大鼠术前体重相近，差异无统计学意义，具有可比性。生后5天时造模组体重明显低于假手术组和预EPO组（P<0.05）；生后11天时造模组体重明显低于其它三组（P<0.05）；生后21天时造模组体重明显低于其它三组（P<0.05）；生后21天时EPO组体重明显低于预EPO组（P<0.05）。　　2.生后5天时造模组大鼠脑重高于假手术组（P<0.05）。生后11天时造模组大鼠脑重低于其它三组大鼠脑重（P<0.05）；生后21天时造模组大鼠脑重低于其它三组大鼠脑重（P<0.05）。　　3.生后5天时造模组脑质量损伤％明显大于其它三组（P<0.05）；生后11天时造模组脑质量损伤%明显大于其它三组（P<0.05）；生后11天时EPO组脑质量损伤%大于预EPO组（P<0.05）；生后21天时造模组脑质量损伤%明显大于其它三组（P<0.05）。　　4.四组大鼠术前均未见明显行为学异常。造模后多数大鼠会发生呼吸急促、翻身不能、四肢抖动、吃奶欠佳、嗜睡、易激惹等行为改变。　　5.生后11天时左脑皮层组织切片：假手术组：组织形态正常。造模组：细胞萎缩，核破碎，排列紊乱,出现海绵状、条索状空洞。生后21天时造模组大鼠左脑萎缩更加明显。术后不同时间点EPO组和预EPO组脑损伤情况均较造模组减轻，EPO治疗组和预EPO组两组脑损伤情况无明显差异。　　6.生后5天（造模后48h)造模组细胞间隙可见部分NSE深棕黄色阳性表达;生后7天（术后96h）细胞间隙可见大量深棕黄色阳性表达;生后11天（术后8天）细胞间隙棕黄色表达明显减少。EPO组和预EPO组术后不同时间细胞间隙深棕黄色阳性表达均较造模组术后同时间点表达减少，阳性表达主要在细胞内。EPO治疗组和预EPO组术后不同时间细胞内外棕黄色表达无明显差异。　　7.生后21日龄时，造模组Ⅰ-Ⅴ波各波PL均长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅰ-Ⅴ波各波PL均长于预EPO组（P<0.05）；造模组Ⅳ波、Ⅴ波PL长于EPO组（P<0.05）；EPO组Ⅱ波PL长于预EPO组（P<0.05）。　　8.生后28日龄时，造模组Ⅰ-Ⅴ波各波PL均长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅰ-Ⅴ波各波PL均长于预EPO组（P<0.05）；造模组Ⅱ-Ⅴ波各波PL均长于EPO组对应波PL（P<0.05）；EPO组Ⅰ波、Ⅲ波PL长于预EPO组对应波PL（P<0.05）。　　9.生后35日龄时，造模组Ⅰ-Ⅴ波各波PL均长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅱ-Ⅴ波各波PL均长于预EPO组和EPO组（P<0.05）；EPO组Ⅲ-Ⅴ波各波PL长于预EPO组对应波PL（P<0.05）。　　10.生后21日龄时，造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL长于预EPO组（P<0.05）。　　11.生后28日龄时，造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL长于预EPO组和EPO组（P<0.05）。　　12.生后35日龄时，造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅲ--Ⅴ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL均长于假手术组（P<0.05）；造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅲ--Ⅴ波、Ⅰ--Ⅴ波各IPL均长于预EPO组（P<0.05）；造模组Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL均长于EPO组（P<0.05）；EPO组Ⅰ--Ⅴ波IPL长于预EPO组对应波IPL（P<0.05）。　　结论：　　1.新生3日龄大鼠HIBD模型脑损伤不但累及白质，脑灰质同样受到损伤。　　2.rhEPO对新生3日龄HIBD大鼠具有一定的神经系统保护作用。　　3.预防性应用rhEPO比损伤后应用rhEPO对新生3日龄HIBD大鼠具有更大的神经系统保护作用。　　第二部分临床研究　　目的：　　探讨重组人促红细胞生成素（RecombinantHumanErythropoietin，rhEPO）对早产儿脑组织的保护作用及其对早产儿纠正年龄1岁内智能发育的影响。　　方法：　　选择2013年12月—2014年12月我院珠江新城院区新生儿病房收治的出生胎龄＜34周早产儿中患儿家属同意住院期间使用rhEPO治疗（生后7天开始，250IU/kg，皮下注射，每周3次）的治愈出院早产儿为EPO组；选择同期在本院珠江新城院区出生的出生胎龄＜34周早产儿中患儿家属不同意住院期间使用rhEPO治疗的治愈出院早产儿为对照组。比较两组患儿治疗效果及纠正年龄3-6月、9-12月时的智能发育情况。　　结果：　　EPO组和对照组分别纳入患儿101例和93例。两组患儿出生胎龄、出生体重、性别构成、分娩方式、Apgar评分、胎膜早破、妊娠期高血压综合症、妊娠期糖尿病、母孕期感染、产前激素使用情况差异均无统计学意义（P>0.05），两组患儿具有可比性。两组患儿住院期间均未见红细胞增多症、嗜中性粒细胞减少、血小板增加、高血压等rhEPO可能导致的副作用。两组患儿新生儿坏死性小肠结肠炎、新生儿败血症、脑室周围白质软化、动脉导管未闭、早产儿视网膜病变发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。EPO组支气管肺发育不良、颅内出血、脑干听觉诱发电位异常发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。对EPO组42例和对照组37例患儿脑干诱发电位检查报告进行分析：对照组左耳Ⅲ波、Ⅴ波PL明显长于EPO组左耳对应波PL（P<0.05）。对照组右耳Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波PL明显长于EPO组右耳对应波PL（P<0.05）。对照组左耳Ⅰ--Ⅲ波、Ⅰ--Ⅴ波IPL明显长于EPO组左耳对应波IPL（P<0.05）。早产儿纠正年龄3-6个月时参加Gesell测试的早产儿为：EPO组80例，对照组71例；早产儿纠正年龄9-12个月时参加Gesell测试的早产儿为：EPO组72例，对照组59例。纠正年龄3-6月时EPO组大运动、精细运动、语言、个人社交发育商均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05）。纠正年龄9-12月时EPO组大运动、语言、适应性、个人社交发育商均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05）。　　结论：　　1.出生胎龄＜34周早产儿生后7天开始使用rhEPO治疗（250IU/Kg，每周三次）对早产儿神经系统具有一定的保护作用。　　2.出生胎龄＜34周早产儿生后7天开始使用rhEPO治疗（250IU/Kg，每周三次）未增加rhEPO可能的副作用。　　3.出生胎龄＜34周早产儿生后7天开始使用rhEPO治疗（250IU/Kg，每周三次）有利于促进早产儿纠正年龄1岁的智能发育。