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背景:尿酸是人体嘌呤代谢的终产物,其产生过多和(或)排泄减少均可导致人体血尿酸过高形成高尿酸血症(Hyperuricemia)。人体中尿酸积累过多会导致痛风,除此之外,高尿酸血症还与多种疾病相关,包括糖尿病、中风、血脂异常和心血管疾病等,然而目前使用的降尿酸药物不能满足临床需求。目的:宽缨醇(eurycomanol),是从东南亚传统药用植物东革阿里(Eurycoma longifolia Jack)茎中分离的一种萜类化合物,东革阿里茎提取物已被证明有良好的降尿酸作用,本文旨在探究宽缨醇降尿酸的作用及其机制。方法:(1)采用过表达人肾脏尿酸盐阴离子转运蛋白1(Urate-anion transporter 1,URAT1)的HEK-293T细胞(h URAT1-HEK293T)来筛选东革阿里中具有抑制尿酸盐吸收活性的物质;(2)采用300 mg/kg氧嗪酸钾(Potassium oxonate,PO)单次灌胃给药诱导急性高尿酸血症小鼠模型,20 mg/kg宽缨醇灌胃给药,超高效液相色谱(Ultraperformance liquid chromatography,UPLC)检测不同时间点小鼠血尿酸水平;(3)采用腺嘌呤(75 mg/kg)联合PO(200 mg/kg)持续给药3周诱导慢性高尿酸血症小鼠模型,苯溴马隆(50 mg/kg/day)和宽缨醇(20,10,5 mg/kg/day)灌胃给药,UPLC检测血尿酸及尿尿酸水平并计算尿酸清除率(Clearance of uric acid,Cur),苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin staining,H&E)染色观察肾脏病理变化,real-time PCR和western blot检测肾脏葡萄糖转运体9(Glucose transporter9,GLUT9),三磷酸腺苷结合盒式蛋白超家族2(ATP-binding cassette super family G 2,ABCG2),有机阴离子转运体1(Organic anion transporter1,OAT1)和钠-磷协同转运体1(Na-dependent phosphate cotransporter 1,NPT1)的m RNA及蛋白表达水平,同时检测肝脏磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase,PRPS)和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HPRT)的m RNA及蛋白表达水平;(4)PO(250 mg/kg)+宽缨醇(20 mg/kg)持续给药7天,UPLC测定小鼠血样,胆汁,尿液和粪便中尿酸含量并计算Cur,Real time PCR和Western blots检测小肠尿酸盐转运体ABCG2,GLUT9和NPT1的m RNA及蛋白表达水平。结果:(1)h URAT1-HEK293T相比于对照细胞其URAT1的表达和细胞内尿酸盐含量显著上升,宽缨醇给药可显著降低h URAT1-HEK293T细胞内尿酸盐含量;(2)300 mg/kg PO单次造模在2-4 h内可显著升高小鼠血尿酸水平,宽缨醇20mg/kg给药后可在第4 h显著降低小鼠血尿酸水平;(3)腺嘌呤联合PO长期造模可显著升高血尿酸水平,降低Cur,上调肾脏尿酸重吸收蛋白GLUT9的m RNA及蛋白表达,同时下调尿酸分泌蛋白ABCG2,OAT1和NPT1,及肝脏PRPS的表达,导致肾脏组织学病变,给与宽缨醇后可显著降低血尿酸水平,提高Cur,下调肾脏GLUT9及肝脏PRPS的表达,上调ABCG2,NPT1和OAT1的表达,改善肾脏组织学病变;(4)氧嗪酸钾造模后血尿酸水平与胆汁尿酸水平呈显著正相关,宽缨醇可显著降低血尿酸水平,提高尿液Cur,上调空肠ABCG2及回肠ABCG2和GLUT9的表达,但对空肠GLUT9无显著影响,对胆汁,粪便尿酸水平也无显著影响。结论:(1)宽缨醇在体外表现出较强的抑制尿酸盐吸收的作用;(2)宽缨醇具有很强的降尿酸活性,其机制可能为通过抑制肝脏PRPS活性来抑制尿酸的合成,同时调节肾脏尿酸盐转运蛋白来促进尿酸的排泄;(3)宽缨醇可能具有调节肠道尿酸排泄的作用,但对胆汁尿酸排泄的作用不大。