髋关节是人体中躯干和下肢连接的重要的关节，目前最常见的髋关节的病变就是股骨头坏死及髋关节的骨性关节炎，这两者的具体病因都未完全明确。 股骨头坏死发生在成人称为股骨头缺血性坏死，目前认为股骨头缺血性坏死主要是由于不同病因破坏了股骨头的血液供应系统所造成的最终结果。其病因有细胞毒性、血液高凝、高脂、股骨头血供异常及骨内压增高等。股骨头坏死有不同的分类方法，但是这些分类方法均未包括遗传性的股骨头坏死。2005年，台湾学者Liu等报道了三个成人股骨头缺血性坏死的家系，遗传模式为单基因常染色体显性遗传病，致病基因确定为COL2A1，并定位了50号外显子(两个家系)以及33号外显子(一个家系)的G→A的突变，该突变导致了编码氨基酸的Gly→Ser的改变，从而改变了Ⅱ型胶原的性质。此论文的作者认为成人股骨头缺血性坏死是血管受损引起的，而Ⅱ型胶原作为软骨的一个标志物，是骨骼先天性疾病的常见病因，解释上有一定的不合理性，所以只是将Ⅱ型胶原基因的突变作为成人股骨头缺血性坏死的一个病因，在该病的发生发展过程中发挥一定的作用。 小儿股骨头缺血性坏死、即Legg-Calve—Perthes病，与成人股骨头坏死不属于同一个病。通常认为是继发于股骨上端软组织的病变，导致股骨头部分或全部血供中断，骨骺水肿、生物力学受损，发生股骨头骨骺萎缩、缺血性坏死。目前文献表明其发病原因尚未清楚，主要的观点认为跟外伤、内分泌因素、股骨上端的压力增高导致静脉淤血等有关，而遗传因素已经被证明在此病的发生过程中发挥一定的作用。日本学者Miyamoto等在2007年初报告了一个临床表现为小儿股骨头缺血性坏死的家系，家系中发病年龄为5～15岁，致病基因定位Ⅱ型胶原基因(COL2A1)50号外显子的G→A的突变，和台湾学者报告的家系相同，这是到目前唯一提示小儿股骨头坏死跟单基因常染色体显性遗传有关的报道。髋关节骨性关节炎同样分为特发性和继发性的骨性关节炎。特发性的骨性关节炎发病原因不明，且累及多关节、多是35岁后发病。患者没有遗传障碍、没有全身代谢以及内分泌异常，髋关节没有创伤、感染、先天性畸形等。骨性关节炎由于病因未明，发病的机理众说纷纭，目前主要的有软骨代谢异常、酶对关节软骨基质的降解增加、生物化学作用、营养的改变和髋关节的负荷不平衡等。目前的研究也逐渐转向于基因突变所引起的胶原性质的改变而导致的骨关节炎，但是，跟成人股骨头坏死一样，没有把遗传性的髋关节骨性关节炎包括在内。 我们在临床工作中发现一个具有五代人的股骨头病变的大家系，家系分析提示为单基因的常染色体显性遗传病。我们对此5代人所有家庭成员进行血液收集与临床资料的收集，分析发现此家系患者的发病年龄为6岁至34岁，X光片提示除了髋关节外全身其他骨骼都无异常，身高也不比正常人低，根据X光片及临床表现，此家系不同患者临床诊断为成人股骨头坏死、小儿股骨头坏死、髋关节骨性关节炎三种类型。这提示它不属于此三种疾病，是一种未被报道的新综合征。 本课题拟通过对此家系的研究来提出遗传性股骨头病变的新理论：第一，收集家系的临床资料，包括血液标本、影像数据及病史体征，明确每个患者的诊断，绘制系谱图。第二，对此家系进行基因的连锁分析及测序，明确突变的基因及位点。第三，结合手术患者的病理组织与临床资料，探索其发病机理。 【目的】临床报道在一个5代的家系出现三种不同临床表型的新综合征，不同的患者分别表现为股骨头缺血性坏死、小儿股骨头缺血性坏死及髋关节骨性关节炎。 【方法】临床发现一个5代42人的大家系，收集这个家族42个成员的临床资料，并收集所有成员的血液标本为下一步作实验室检查和基因型分析做准备。对家族中发病的16个患者的髋关节做X光或者MRI检查及正常对照的影像数据和病史体征等资料。髋关节骨性关节炎、成人股骨头坏死和Legg—Calve’-Perthes病这三种临床表型分别采用目前国际公认的诊断标准进行诊断。年龄依赖性的发病定义为首次出现不能用其它原因解析的持续性或反复发作的跛行，或者呈持续进行性发展的腹股沟疼痛。【结果】家系16个患者中，5个表现为早发性髋关节骨性关节炎，6个表现为成人股骨头坏死，5个表现为小儿股骨头坏死。而且，这三种疾病表型的年龄依赖性发病和股骨头骨骺的闭合之间有密切的联系：小儿股骨头坏死发生在股骨头骨骺闭合以前(6-14岁)，成人股骨头缺血性坏死发生在股骨头骨骺闭合期间(15-18岁)，早发性髋关节骨性关节炎发生在股骨头骨骺闭合以后(21—34岁)。 【结论】我们在临床工作中发现一个新的综合征，可随发病年龄不同分别表现为成人股骨头坏死、小儿股骨头坏死及髋关节骨性关节炎三种表型。而且，这三种疾病表型的年龄依赖性发病和股骨头骨骺的闭合之间存在密切的联系，提示这可能在这种遗传病的发生发展中发挥重要作用。 【目的】定位遗传性股骨头病变家系的致病基因。 【方法】采集家系成员42人(包括16名患者)的血液标本，选取了COL2A1位点所在8Mb的基因组节段中所包含的3个微卫星标记：D12S1663，D12S85，D12S368(AppliedBiosystems，Foster City，CA)，对它们进行连锁分析。利用Cyrillic 2.1软件构造单倍体型。用PCR技术扩增COL2A1基因DNA双链的所有外显子和剪切位点，并利用ABI 3730XL(Applied Biosystems)对其产物进行序列测定。同时，我们也选取50名健康的年龄和性别相匹配的非家系成员作为对照，并对他们的DNA进行序列测定。 【结果】系谱图显示该家族呈常染色体显性遗传。对COL2A1基因的3个微卫星标记：D12S1663，D12S85，D12S368进行连锁分析，在100％外显率情况下，分别取得的Lod值为4.21(at θ=0)、5.45(at θ=0)和6.78(at θ=0.05)，在年龄依赖外显率的情况下，分别取得的Lod值为3.91、4.71和5.89。家系成员IV-10和所有发病的家系成员都含有相同的单倍体型(4,4,5)，DNA序列测定显示3665G→A(GenBank accession no．NM_001844)的突变，并导致了蛋白质水平的p．Gly1170Ser(GenBank accession no．NP_001835)的改变。包括髋关节骨性关节炎、成人股骨头坏死和Legg-Calve’-Perthes病，在所有家系发病成员中都检测到相同的突变位点。而且，除了携带该突变位点但没有表现出临床和影像学症状的家系成员IV-10外，所有家系中没有发病的成员和作为对照的非家系成员都没有发现该基因突变位点。【结论】该家系成员的COL2A1基因的p．Gly1170Ser的突变是这种局限于髋关节发病并且可以分别表现为髋关节骨性关节炎、成人股骨头坏死和Legg-Calve’-Perthes病的遗传性疾病的病因。 【目的】探讨遗传性股骨头病变的致病机理。 【方法】对家系中发病的16个患者的髋关节进行X光或MRI影像学检查，观察骨骺和关节软骨的变化，并于人工髋关节置换手术中取家系患者的髋关节软骨，行HE病理切片和免疫组织化学染色观察软骨大体结构和胶原分布情况，并于透射电镜下观察软骨基质的胶原纤维的超微结构，此外，还利用在线软件预测突变的Ⅱ型胶原蛋白结构。 【结果】MRI发现小儿、青少年发病的骺板和成人发病的关节软骨有显著的改变；HE病理切片和免疫组化发现软骨基质结构混乱；电镜发现胶原纤维增粗且排列不规则；突变的Ⅱ型胶原蛋白结构预测提示glycine→serine的改变使胶原纤维三螺旋结构变得很松散。 【结论】遗传性股骨头病变的致病机理，是通过COL2A1的50号外显子G→A的突变引起的关节骺板及关节软骨结构与功能改变引起的。