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第一部分含大剂量质子泵抑制剂和阿莫西林的二联疗法联用铋剂根除幽门螺杆菌的临床研究目的:评估大剂量二联疗法和铋剂联合大剂量二联疗法治疗幽门螺杆菌的疗效和安全性。方法:共招募160例幽门螺杆菌感染初次治疗患者,随机分为两组,分别给予疗程为14天的艾司奥美拉唑40 mg b.i.d.+阿莫西林1 g t.i.d.（EA组）或艾司奥美拉唑40 mg b.i.d.+阿莫西林1 g t.i.d.+枸橼酸铋钾600 mg b.i.d.（EAB组）。采用琼脂稀释法检测幽门螺杆菌对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的敏感性。治疗结束6周后行13C-尿素呼气试验以评估根除疗效。结果:共纳入160例的患者,其中EA组80例,EAB组80例。按照方案（PP）分析,EA组的根除率为96.1%（73/76,95%CI:88.9%-99.2%）,EAB组的根除率为93.3%（70/75,95%CI:85.1%-97.8%）,（P=0.494）。按照意向性治疗（ITT）分析,EA组的根除率为92.5%（74/80,95%CI:84.4%-97.2%）,EAB组的根除率为88.8%（71/80,95%CI:79.7%-94.7%）,（P=0.416）。阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率分别为0%,31.7%,81.4%和40.7%。吸烟降低大剂量二联疗法的疗效,但不影响铋剂联合大剂量二联疗法的疗效即:PP分析时,EA组中吸烟患者vs.不吸烟患者的为70%（7/10）vs.100%（66/66）,P=0.002;而EAB组中吸烟患者vs.不吸烟患者的根除率为100%（10/10）vs.92.3%（60/65）,P=1.0。两组的不良反应发生率均较低,并且无统计学差异。结论:在幽门螺杆菌抗生素耐药率高的地区,疗程为14天的大剂量二联疗法的疗效令人满意,不良反应率低。增加铋剂可以克服吸烟对大剂量二联疗法的不利影响,但对于一般人群中则作用有限。第二部分基于抗生素敏感性试验的幽门螺杆菌个体化补救治疗的临床研究目的:评估基于抗生素敏感性试验的幽门螺杆菌个体化补救治疗的疗效和安全性。方法:纳入200例既往根除失败至少一次的患者。根据抗生素敏感性试验结果,按照最先使用疗效最佳、耐受性最好的治疗方案的原则给予患者个体化治疗。对于多重耐药菌感染则给予经本地证实的高效方案。所有患者均接受疗程为14天的疗法,包括克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星三联疗法（艾司奥美拉唑20 mg b.i.d.+阿莫西林1 g b.i.d.+克拉霉素500 mg b.i.d.或甲硝唑400 mg b.i.d.或左氧氟沙星500 mg q.d.）。对于多重耐药菌则给予改良铋剂四联疗法（艾司奥美拉唑20mg b.i.d.+枸橼酸铋钾600 mg b.i.d.+阿莫西林1 g t.i.d.+甲硝唑400 mg q.i.d.）。琼脂稀释法检测克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的敏感性。治疗结束6周后行13C-尿素呼气试验以评估根除效果。结果:抗生素敏感性试验指导的幽门螺杆菌补救治疗的总根除率为94.5%（189/200,95%CI,90.4%-97.2%）。28%（56/200）的患者携带敏感菌（至少对一种抗生素敏感）并接受相应的三联疗法。144名多重耐药菌感染的患者接受改良的铋剂四联疗法。亚组分析时,含克拉霉素,甲硝唑,左氧氟沙星三联疗法的根除率分别为91.7%（11/12）,92.3%（12/13）和93.5%（29/31）,含阿莫西林的改良铋剂四联疗法的根除率为95.1%（137/144）。结论:基于抗生素敏感性试验的个体化补救治疗策略可获得较高的根除率;然而,既往根除失败的患者携带多重耐药菌比例很高,经验性改良铋剂四联疗法亦是一种价廉高效的治疗方法。第三部分阿莫西林耐药与幽门螺杆菌PBP 1A基因突变的关系探讨目的:阿莫西林是治疗幽门螺杆菌感染重要的抗生素,其耐药率较低,且耐药机制尚不明确。本研究的目的在于探讨阿莫西林的耐药机制,为幽门螺杆菌的治疗提供理论依据及新思路。方法:共纳入了48例幽门螺杆菌菌株,琼脂稀释法确定阿莫西林耐药性（包括16株阿莫西林耐药菌和32株敏感菌）。提取细菌基因组DNA,PCR扩增PBP 1A基因进行测序并与标准株26695 PBP 1A基因比对分析PBP 1A突变情况及与阿莫西林耐药的关系。结果:阿莫西林耐药菌的最小抑菌浓度介于0.5～8μg/ml之间。测序结果发现耐药菌PBP 1A基因存在多种氨基酸置换,主要包括A355T,F366L,V374L,S414R,T556S,N562Y和T593A突变。75%（12/16）的耐药菌PBP 1A基因存在氨基酸插入突变（以464位、595位后插入一个氨基酸为主）,而仅6.3%（2/32）的敏感菌PBP 1A基因595位后插入一个氨基酸,两者差异具有统计学差异（P＜0.001）。结论:幽门螺杆菌PBP 1A基因氨基酸置换和氨基酸插入突变可能与阿莫西林耐药有密切关系,或可预测阿莫西林耐药的发生。