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背景和目的： 卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的肿瘤。化疗耐药是卵巢癌治疗中面临的主要挑战。发生耐药的机制十分复杂，其中，ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白在耐药中起着重要作用，ABC转运蛋白属于ABC蛋白超家族。许多ABC转运蛋白导致卵巢癌耐药性的产生，它们将细胞内的药物泵出，如 Multidrug resistance-associated protein 1（MRP1），MRP4。有趣的是，这些ABC转运蛋白还可以外排花生四烯酸（arachidonic acid，AA）来源的脂类代谢产物，这些产物与化疗耐药有关。目前，脂质代谢的异常被认为是造成卵巢癌耐药的主要原因之一。因此，从脂代谢角度探索卵巢癌顺铂（cisplatin，DDP）耐药的机制，可能有助于寻找新的抑制途径逆转耐药，提高卵巢癌病人的生存率。 方法： 通过在人卵巢癌细胞SKOV3中使用DDP持续刺激建立了DDP耐药的SKOV3-R细胞。使用Cell Counting Kit-8（CCK8）法检测DDP的IC50值和细胞存活率。采用超高效液相色谱串联质谱（ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）测定SKOVE-R和SKOV3细胞上清液中的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）。用生物信息学及染色质免疫共沉淀（chromatin immunoprecipitation，ChIP）分别预测并鉴定了multidrug resistance-associated protein 1 （MRP1）、MRP4、12 lipoxygenase（12LOX）、cyclooxygenase 1（COX1）及CYP2J2的共转录因子。分别使用光辉霉素A（mithramycin A，MA）和黄芩素（baicalein，Bai）来研究靶向Sp1 transcription factor（SP1）或12LOX对SKOV3-R顺铂耐药性的影响。 结果： 在建立好的卵巢癌耐药细胞SKOV3-R中发现耐药蛋白MRP1、MRP4基因及蛋白较对照组明显升高；AA来源的脂类代谢产物leukotriene B4（LTB4）、12-HETE、TXB2、5,6-EET、14,15-EET、14,15-DHET、11-HETE和11,12-DHET在SKOV-R的上清中显著增高；从这些产物的关键酶中，我们发现12LOX、COX1、CYP2JH2与MRP1及MPR4存在共同转录因子SP1；抑制SP1及12LOX显著降低了 MRP1及MRP4水平且明显逆转SKOV3-R耐药性。总之，这些研究结果表明，SP1-MRPs/12LOX通路是卵巢癌发生DDP耐药的关键机制并为逆转卵巢癌DDP耐药提供了新靶点。