2型糖尿病患病率正逐年升高，严重威胁人类身心健康，而在众多患者中90％左右伴有不同程度的超重或肥胖，虽然已知肥胖和2型糖尿病的共同病理特征是胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)，但肥胖如何导致IR，从而引起2型糖尿病的发生还不十分清楚。 近年研究表明，脂肪组织不仅是储存和释放能量的场所，也是功能活跃的内分泌器官。其分泌的多种脂肪因子参与了肥胖相关的IR形成，抵抗素(resistin)便是其中之一。 resistin是2001年发现的存在于血浆中富含半胱氨酸的分泌性蛋白质，在小鼠，resistin基因主要在白色脂肪组织中表达。噻唑烷二酮类降糖药物可降低小鼠血resistin水平，改善IR，给予野生型小鼠重组resistin蛋白，可导致空腹血糖升高以及胰岛素敏感性降低，给予中和性抗体后，饮食诱导的肥胖小鼠血糖水平降低，胰岛素抵抗得到明显改善。在resistin高表达的转基因鼠中，虽然体重正常，但已出现空腹血糖明显升高，糖耐量受损。另有学者通过将载有 resistin基因的腺病毒感染SD大鼠，或是将高表达：resistin的3T3-L1细胞皮下种植于小鼠建立慢性高resistin血症的动物模型，也同样发现实验动物的糖耐量降低和胰岛素敏感性下降。而在resistin基因敲除及基因沉默的动物模型中，均观察到高脂饮食诱导的胰岛素抵抗得以改善。体外实验中也证实resistin可使肌细胞、脂肪细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取减少。这些结果均提示：Fesistin与IR的形成、发展相关。 在对resistin作用机制探讨过程中，研究者发现高resistin血症可造成机体胰岛素的主要靶器官，包括肝脏、肌肉、脂肪的胰岛素敏感性下降，表现为餐后高血糖、高胰岛素血症和游离脂肪酸水平增高。而肝脏胰岛素抵抗、肝糖代谢的异常可能是resistin作用最为重要的靶点之一。Satoh等认为resistin可降低AMP激活蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)的磷酸化水平，增加肝脏中葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)表达，从而引起糖异生增多，肝糖输出(hepatic glucose output，HGO)增多，在体外培养的肝细胞的研究中亦得出相近结果。 这些研究结果曾一度使人们认为可以解开“肥胖与糖尿病关系”之谜，然而，随着对resistin研究工作的深入，人们发现resistin与IR的关系远比预期的复杂，从基础实验至临床研究，正、反关系的结果均有报道。Way等学者发现在一些啮齿类实验性肥胖鼠resistin表达严重缺陷。对这些动物给予PPAR-Y激动剂后，白色脂肪组织中rcsistin表达上升。Macbuchi等研究发现正常饮食的小鼠皮下组织rcsistin表达水平最高，高脂喂养的次之，遗传性肥胖的最低。血清抵抗素水平也显示出与脂肪组织相似的模式，进而得出了不支持resistin导致IR的结论。 人类resistin的作用与啮齿类动物存在较大差异。人类resistin蛋白质氨基酸序列与鼠的仅有53％的同源性，且在脂肪细胞中的表达极低，在外周血单核细胞和巨噬细胞中表达最为丰富，其表达水平与肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱的相关性研究也未得出一致结论。Nagacv等研究发现不同程度的肥胖患者(包括胰岛素敏感性正常者、有胰岛素抵抗或2型糖尿病患者)3组之间血清resistin水平没有显著差异。Kocbnick等则发现超重者在进行减重过程中血浆resistin水平升高，未能观察到rcsistin与HOMA-IR改变的相关性。认为resistin不能作为影响糖代谢的一个独立因素。但也有报道支持resistin导致IR，如Dcgawa等报道在肥胖者，血浆rcsistin水平明显升高，且与体重指数BMI明显正相关。Azuma等也报道随肥胖程度的增加，其血浆中resistin水平呈上升趋势，血清resistin水平的变化均与胰岛素对口服葡萄糖反应的总量(M-IRI)的变化正相关等等。国内也有部分研究表明肥胖者血浆resistin水平升高。提示resistin与炎症、肥胖有关，并可能间接参与IR的形成。 目前对于resistin在IR发生中的作用尚有许多疑问与争议，关于resistin高表达的动物模型的研究在国外还只是少量文献报道，国内尚无报道，因此，本课题拟通过动物实验进一步验证及探讨resistin对肝脏IR的影响及其作用机制。研究内容主要包括：1、以载有resistin基因的重组腺病毒感染小鼠，建立高resistin血症动物模型；2、观察resistin对小鼠糖代谢的影响；3、通过腹腔糖耐量实验(IPGTT)和腹腔胰岛素耐量实验(IPITT)检测胰岛素敏感性。4、观察resistin对肝脏AMPK磷酸化水平及糖异生关键酶G6Pase和PEPCK．rnRNA表达水平的调节作用。通过上述研究内容，希望达到本课题的研究目的：