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第一部分 嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的前瞻性临床研究目的:评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(relapsed/refractory B cell non-Hodgkin’s lymphoma,R/RB-NHL)的安全性及有效性,并探究影响预后的不良因素。方法:我们开展了一项前瞻性单臂II期临床试验(NCT03196830),评价了 CAR-T细胞治疗R/R B-NHL的安全性及有效性。主要纳入标准包括:(1)病理免疫组化或者流式细胞学检测证实的有可测量病灶的CD19/CD20/CD22/CD30阳性的R/R B-NHL患者;(2)年龄 18-70 岁;(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncoloy Group,ECOG)体力状况评分:0-2分;(4)既往接受≥两线方案化疗。主要研究终点为总反应率(overall response rate,ORR);次要研究终点包括完全缓解率(complete response,CR)、无进展生存(progression-free survival,PFS)、总生存(overall survival,OS)和安全性。结果:自2017年3月至2019年7月,共有52例R/R B-NHL患者纳入本临床研究并完成CAR-T细胞回输。截止至2019年10月,对47例完成治疗和评估的患者进行分析,其中35例(74.5%)患者获得缓解,21例(44.7%)患者获得完全缓解,获得缓解的中位时间为1.2个月(0.7-5.3个月)。在获得缓解的35例患者中,6例患者桥接了造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)。中位随访时间为18.2个月,患者2年PFS和OS分别为51.7%和67.9%。进一步分析发现,CAR-T后桥接移植较单独CAR-T治疗有更好的2年PFS(100.0%vs.44.0%,P=0.019)和2年OS(100.0%vs.61.3%P=0.078);亚组分析显示,在国际预后指数(international prognostic index,IPI)3 分及以上患者和双表达淋巴瘤(double expressor lymphoma,DEL)患者中,CAR-T疗法显示出良好的临床获益(IPI≥3分vs.IPI<3分患者PFS:41.3%vs.49.4%,P=0.276;OS:53.5%vs.64.1%,P=0.092;DELvs.non-DEL 患者 PFS:54.5%vs.37.8%,P=0.646;OS:53.0%vs.59.9%,P=0.355)。多因素分析显示既往治疗线数≥3线及CAR-T后获得CR是OS的独立影响因素。安全性方面,细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome,CRS)和神经毒性是最常见的不良反应,共有38例(73.1%)和6例(11.5%)患者分别发生CRS和神经毒性,其中发生严重CRS和神经毒性(3级及其以上)的患者分别为12例(23.1%)和5例(9.6%)。低血压、发热和低氧血症是严重CRS最常见的症状。CAR-T细胞回输剂量与发生2级及以上CRS(P=0.020)和3级及以上神经毒性显著相关(P=0.012)。大部分患者经对症支持治疗后缓解,两例患者死于严重CRS。结论:本研究证实了 CAR-T细胞治疗R/R B-NHL患者的安全性和有效性。对于部分患者,CAR-T后桥接移植可能会带来更好的临床获益。CAR-T疗法在IPI评分3分及以上患者和双表达淋巴瘤患者中,显示出同样良好的临床获益,为开展进一步研究提供了一定的循证依据。此外,回输剂量会对其安全性产生潜在的负面影响。第二部分 嵌合抗原受体T细胞与自体干细胞移植治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的结果比较目的:比较嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞和自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(relapsed/refractory B cell non-Hodgkin’s lymphoma,R/R B-NHL)患者的安全性和有效性,探索治疗R/R B-NHL的最佳挽救治疗方案。方法:我们进行了一项纳入29例患者的CAR-T细胞治疗R/R B-NHL的前瞻性单臂Ⅱ期临床研究,并将其与同时期在本中心接受ASCT的27例R/R B-NHL患者的安全性和有效性进行比较。主要研究终点是总反应率(overall response rate,ORR);次要研究终点包括完全缓解率(complete response,CR)、无进展生存(progression-free survival,PFS)、总生存(overall survival,OS)和安全性。结果:自2017年3月至2018年9月,共对56例患者进行了治疗和分析。与ASCT组相比,CAR-T组显示出更好的完全缓解率(48.0%vs.20.8%,P=0.046)和1年总生存率(74.4%vs.44.5%,P=0.044)。同时亚组分析表明,CAR-T组国际预后指数(international prognostic index,IPI)≥3 分患者的 ORR 和 CR 显著高于 ASCT 组(ORR:72.0%vs.10.0%,P=0.002;CR:38.9%vs.0%,P=0.030)。不良反应方面,CAR-T 组的严重非血液学不良事件发生率明显低于ASCT组(20.7%vs.48.1%,P=0.030)。ASCT组最常见的严重不良事件是血细胞减少、胃肠道毒性和感染;CAR-T组最常见的严重不良事件是细胞因子释放综合征、神经毒性和感染。结论:我们的研究表明,CAR-T疗法在治疗R/R B-NHL患者的安全性和疗效方面可能优于ASCT,这表明CAR-T有望成为ASCT治疗R/R B-NHL的替代挽救疗法,需要扩大病例数的前瞻性随机对照试验进一步探讨。