全氟类化合物(PFCs)是一类新型有机污染物，这类化合物应用广泛、在环境中难降解、能够远距离迁移，且随着食物链的传递在生物体内富集放大。在野生动物及人体中都检出了PFCs的存在。PFCs已造成明显的环境问题，其对生态环境和人类健康的影响也受到广泛关注。　　PFCs进入体内后可分布于全身多个脏器，其中肝脏、血液等组织中的含量最高。毒理学研究发现，PFCs主要引起肝脏毒性和脂代谢毒性，同时PFCs也具有内分泌毒性、生殖毒性、神经毒性、发育毒性以及免疫毒性等，被认为是一类具有全身多脏器毒性的环境污染物。流行病学调查发现PFCs含量与脂肪酸代谢紊乱、糖尿病等疾病的发生率都有明显的相关性。PFCs的毒理学数据多是根据实验动物暴露PFCs后的生理指标及组织病理检测而获得的，对于PFCs产生这些毒性的机制尚不是很明确。　　游离脂肪酸(FFA)不仅是人和动物体内的能量来源，也是一种重要的信号分子，在脂代谢、葡萄糖摄取、免疫等重要生理活动的调控中发挥重要作用。由于PFCs的结构与脂肪酸相似，我们推测PFCs可能会通过与脂肪酸竞争结合一些重要的结合蛋白或受体蛋白，从而产生毒性作用。基于此假设，本论文研究了PFCs与脂肪酸结合蛋白及靶受体的相互作用，从肝脏型脂肪酸结合蛋白、PPAR核受体、GPR40膜受体三个层面研究了PFCs与相关蛋白质的直接结合作用，以及对其后续生物效应的影响作用，以期探讨PFCs对这些功能蛋白生理作用的干扰机制。本论文研究内容主要包含以下三部分:　　1.PFCs与人类肝脏型脂肪酸结合蛋白(hL-FABP)的相互作用及正常功能的干扰效应。建立了研究配体与hL-FABP相互作用的荧光竞争方法，并研究了PFCs与hL-FABP的结合特性。竞争结果显示PFCs能够与hL-FABP直接结合。对于≤11C的全氟羧酸(PFCAs)来说，PFCs与hL-FABP结合能力随C原子数的增加而增强;当＞11C后，PFCAs与hL-FABP结合能力略微下降。末端基团也影响PFCs与hL-FABP的结合能力，表现为磺酸＞羧酸＞醇类。结构分析发现，PFCs的结合能力是由hL-FABP蛋白的空腔长度、PFCs与hL-FABP形成氢键的数目，这两个因素所决定的。基于本研究所测得的结合常数，我们评估了PFCs在人体内对hL-FABP蛋白的干扰效应。发现对于普通人群来说，体内的PFCs含量对hL-FABP/FFA的结合几乎没有影响，但是对于职业暴露人群来说，PFCs对于体内hL-FABP/FFA结合的竞争作用不容忽视。同时，PFCs将脂肪酸竞争出hL-FABP，可能是PFCs暴露导致肝脏内脂滴积累的原因之一。　　2.PFCs与过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ(PPARγ)的结合作用及信号通路激活效应。基于荧光偏振的荧光竞争方法研究了PFCs与hPPARγ受体的直接相互作用，分析了结合能力与PFCs结构之间的构-效关系，发现二者的结合与PFCs的结构具有明显的相关性。中等链长PFCs结合能力最强。PFCs的结合能够改变hPPARγ受体的构象，且能够在细胞内激活hPPARγ信号通路，激活效应与其结合能力基本一致。计算模拟发现，不同链长的PFCs在受体空腔中的位置不同，短链PFCs匹配在受体的armⅠ空腔，而长链PFCs的非极性尾巴则伸向外侧的armⅡ和armⅢ区域。 PFCs与Tyr-473、His-323和His-449三个重要残基形成氢键的数目也是影响其能否与PPARγ受体结合及激活的重要因素。本部分研究明确了PFCs可以激活PPARγ信号通路。　　3.PFCs与G蛋白偶联受体40(GPR40)的结合作用及激活效应。建立了检测配体与GPR40直接结合作用的流式细胞分析方法(FCM)，并研究了PFCs与GPR40的结合作用。结果显示中长链的PFOA、PFDA和PFDoA能够与GPR40直接结合，其中PFDA的结合能力最强，约为油酸结合能力的1/14，PFDoA和PFOA与GPR40的结合能力很弱;碳链太短或太长的PFCs都未发现与GPR40结合。PFDA能够通过GPR40的结合而诱导细胞内的[Ca2+]i升高，进一步激活ERK1/2信号通路。本研究证明PFCs类污染物不仅可以通过进入细胞后产生毒性作用，还可以在细胞外与膜受体结合，通过第二信使对细胞的正常生理功能产生干扰效应。PFCs对GPR40的干扰作用，可能是PFCs诱发人类糖尿病的一个可能机制。