背景和目的胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,据最新数据显示,全球胃癌新发病例占恶性肿瘤的第六位。我国是全球胃癌的高发区,发病率和死亡率分别占所有肿瘤的第二位和第三位。目前中国的胃癌诊治现状,总的概括起来有三高三低的特点,三高指的是:发病率高,术后复发转移率高,死亡率高;三低指的是:早诊率低,根治手术率低,五年生存率低,均导致胃癌患者的预后极差,因此胃癌的个体化治疗显得尤为重要。建立胃癌预后相关风险预测模型可以更好的帮助临床筛选适用人群,为个体化治疗提供指导依据并对患者的预后有一定的判断。近年来,大量的研究已经进一步证实了基因组信息在恶性肿瘤预后和治疗中的重要预测和指导作用,并可通过分析基因组信息更好的了解肿瘤发生发展过程,并对患者的预后有一定的指导意义。本文第一部分通过从TCGA公共数据库中胃癌的基因组信息进行分析,构建与胃癌预后相关的基因组学风险预测模型。随着对肿瘤分子基础深入的研究,分子靶向药物的诞生为胃癌提供了新的治疗方向,极大的改善胃癌患者的预后。在众多靶点中,人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)是应用最广泛的一个。HER-2阳性的胃癌患者约占12%～20%,但由于HER-2阳性胃癌存在较大的异质性,只有部分患者可从HER-2靶向治疗中获益,如何筛选更合适的治疗人群仍将是我们研究的重点。预后模型的建立将有助于我们筛选优势人群,并为患者的个体化治疗提供指导依据,同时预测患者预后。本文第二部分拟通过回顾性分析接受曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性胃癌患者的临床病理特征,建立曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌患者预后列线图预测模型。方法1、第一部分:通过癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)网站下载375例胃癌癌组织及32例胃癌癌旁组织数据,从中选取功能注释为蛋白编码基因并提取它们的基因表达定量,完成胃癌组织基因组学数据库构建。利用R语言对这375例癌组织及32例癌旁组织的基因进行差异性分析。利用t检验的P值和差异倍数值进行筛选,筛选的标准为上调或者下调差异倍数>2且P<0.001,筛选得到差异表达基因。采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析评价对胃癌预后的影响,构建基于基因组学信息的预后风险预测型,并使用受试者工作特征(re-ceiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线和曲线下面积(areaundercurve,AUC)评估预后模型风险识别的能力。2、第二部分:回顾性分析2015年1月至2019年5月期间郑州大学附属肿瘤医院、郑州大学人民医院及郑州大学一附院接受曲妥珠单抗治疗的75例HER-2阳性胃癌患者的临床病理资料。应用Cox回归模型对可能影响预后的临床病理学因素进行单因素及多因素分析,确定独立预后因素;应用R语言创建列线图预测模型,绘制无进展生存率校准曲线并与实际观察情况比较。用Bootstrap法进行内部验证,计算一致性指数(C-index)评估模型准确性。外部验证:对现有样本进行随机抽,抽取50个样本进行验证,利用R语言进行ROC曲线绘制,得到AUC评估预后模型风险识别的能力。结果第一部分1、TCGA数据库共入组375例癌组织及32例癌旁组织的蛋白编码基因的基因表达量,利用R语言3.5.1差异表达分析共筛选出1632个DEGs(FDR<0.01,|log2FC|>1),其中有855个高表达DEGs,777个低表达的DEGs。2、将筛选出的1632个DEGs利用R语言3.5.1的COX函数进行单因素分析,结果显示有38个DEGs与胃癌的OS相关(P<0.05),选取P<0.001的DEGs共有10个。将这10个DEGs纳入COX多因素分析中,得到7个DEGs(RDH8、CGB8、MATN3、FAM9B、CREB3L3、CYP19A1、MMRN1),最终选择这 7 个DEGs构建胃癌预后风险评估模型,RS=(0.00048*RDH8的mRNA)+(0.00201*CGB8 的 mRNA)+(0.00031*MATN3 的 mRNA)+(0.00208*FAM9B 的mRNA)+(0.00018*CREB3L3 的 mRNA)+(0.00091*CYP19A1 的 mRNA)+(0.00034*MMRN1 的 mRNA)。第二部分1、我们一共入组75名经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性胃癌患者,对他们的临床病理特征进行统计学分析,经过COX回归单因素分析,与PFS相关的因素(P<0.2)共14个,分别为性别、年龄、D-二聚体、CEA、CA724、LNR、器官转移个数、肝转移、初诊时M分期、初诊时TNM分期、原发灶是否切除、联合化疗使用次数、是否维持治疗、是否局部治疗。2、将以上14个与PFS相关的因素(P<0.2)经COX回归多因素分析,最终得到PFS的独立预后因素(P<0.05)共7个,分别是年龄,CEA,LNR,肝转移,初诊时TNM分期,联合化疗使用次数,是否局部治疗。3、根据COX回归多因素分析的结果,确立了曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌PFS的独立预后因素,运用R语言绘制列线图预测模型,预测曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌的无进展生存率。并采用内部验证,计算出一致性指数为0.883,提示该模型具有较好的区分度。绘制校准曲线,显示通过此列线图模型所得预测值和真实值之间吻合度的平均绝对误差为0.020,图形显示预测与实际观察的无进展生存率具有较强的一致性,列线图模型具有较好的分辨力。外部验证,抽取50个样本进行验证,利用R语言进行ROC曲线绘制,得到AUC为0.883,显示该列线图预测胃癌预后有较高的准确性。结论第一部分1、通过对TCGA数据库的筛选,初步发现7个与胃癌预后相关的DEGs,分别是:RDH8、CGB8、MATN3、FAM9B、CREB3L3、CYP19A1、MMRN1。2、初步构建与胃癌基因组预后相关的风险模型RS=(0.00048*RDH8的mRNA)+(0.00201*CGB8的mRNA)+(0.00031*MATN3 的 mRNA)+(0.00208*FAM9B 的 mRNA)+(0.00018*CREB3L3 的 mRNA)+(0.00091*CYP19A1 的 mRNA)+(0.00034*MMRN1 的 mRNA)。第二部分1、经过对75例曲妥珠单抗治疗Her-2阳性胃癌患者临床病理分析,最终得到与PFS相关的独立预后因素(P<0.05)有7个,分别是年龄、CEA、LNR、肝转移、初诊时TNM分期、联合化疗使用次数、是否局部治疗。2、初步建立曲妥珠单抗治疗Her-2阳性胃癌患者PFS列线图预后模型。