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阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD)是一种老年脑神经退行性疾病。临床表现为认知功能障碍，记忆力减退等症状。随着老龄化趋势的加剧，AD已成为影响老年人健康的主要疾病之一。老年斑(Aβ斑块)和神经元纤维缠结(NFTs)是AD的两个主要病理学特征。Aβ斑块与AD的发病机制存在着重要的关系，因此，研究Aβ斑块分子显像剂对AD的诊断与治疗有重要的现实意义。本文针对苯并噻唑类和喹啉类衍生物对Aβ斑块和NFTs的亲和性和选择性的不同，设计了两类全新结构的Aβ斑块显像剂，吲哚类和2，5二苯基吡咯类。合成了13个吲哚类目标衍生物和4个吡咯类化合物。并首次采用二次Suzuki反应合成了不对称2，5-二苯基吡咯类衍生物。所有目标化合物均通过1H-NMR，13C-NMR，MS，EA验证。通过受体结合试验，从中筛选出对Aβ斑块有高亲和性的目标化合物In-5和Py-3，分别进行F-18、C-11标记，并进行一系列的生物评价和活体显像。此外设计并合成了3个三羰基环戊二烯基锝标记化合物，探索锝配合物在小鼠的初始脑摄取。主要工作成果和创新点如下：
⑴F-18标记的吲哚类Aβ斑块显像剂。通过AD人脑切片的数字放射自显影方法测定5个氟取代吲哚类化合物。其中In-4，In-5，In-10与AD脑组织的亲和性较高(10±2％，13±3%，14±6%)，根据化合物的稳定性筛选出In-5作为F-18标记的目标化合物。通过自动化模块制备[18F]In-5，HPLC分离后，放化纯＞95%，比活度＞3600Ci/mmo1.。[18F]In-5的正常小鼠体内初始脑摄取为2.9±0.26%ID/g(2min)，30分钟后清除55%(1.30±0.31%ID/g)，脂水分配系数为LogP=1.8±0.1。体外自显影显示[18F]In-5与小鼠脑Aβ斑块的高亲和性和高选择性。MicroPET-CT影像显示[18F]In-5的AD小鼠活体脑内显像效果突出，图像清晰，清除较慢，脑区与其他部位的对比明显。因此，[18F]In-5在AD小鼠脑内显示了与Aβ斑块很高的特异性结合，是新发展的具有临床应用前景的Aβ斑块显像剂。
⑵C-11标记的新型正电子Aβ斑块显像剂。用Aβ蛋白聚合体测定7个用于C-11标记的目标化合物的亲和性。其中包括4个吲哚类衍生物和3个吡咯类衍生物。Ki值范围为10-100nM之间。从中筛选出亲和性最高的Py-3(Ki=11.5nM)进行C-11标记。选用[11C]CH3-triflate合成模块标记[11C]Py-3，HPLC分离后，放化纯＞95%，比活度约为1000Ci/mmol。小鼠体内分布显示，[11C]Py-3的初始脑摄取为(6.72±0.83%ID/g，2min)，30分钟脑清除为2.30±0.59%ID/g。MicroPET-CT显像表明[11C]Py-3对AD小鼠大脑有特异性的结合。在具有相同亲和位点和相似结构的前提下，将[11C]Py-3与已用于临床试验的[11C]PIB对AD小鼠进行显像比较。结果表明，[11C]Py-3能在注射后10-20分钟可以观察到大脑皮层上Aβ斑块。由此可见，[11C]Py-3的初始脑摄取高，清除快。体内MicroPET显像表明对小鼠脑内Aβ斑块的高特异性结合，具有很好的研究潜力。
⑶三羰基环戊二烯基锝-99m配合物通过血脑屏障的研究。锝-99m是目前临床广泛应用的廉价易得的医用核素。由于锝配合物难于通过血脑屏障(BBB)，限制了锝标记的脑受体显像剂的发展。因此，发展锝标记脑受体显像剂的首要任务就是克服锝配合物难于通过BBB的世界难题。通过锝核心计算，发现三羰基环戊二烯基锝-99m(CpTc(CO)3)具有体积小，偶极距小，脂溶性高等特点。因此设计合成了两个锝配合物，99mTc-ABT和99mTc-DMABT，探索该类化合物在小鼠体内初始脑摄取。通过LC-MS鉴定了99Tc-DMABT的结构。结果显示，该两个化合物在正常小鼠体内的初始脑摄取分别达到7.53±1.11%ID/g和6.87±0.39%ID/g，超过以往文献报道的锝标记化合物的小鼠初始脑摄取值，包括脑灌注显像剂99mTcO-1，1-ECD在小鼠体内最高脑摄取值(1.2±0.3%ID/organ)。说明99mTc-ABT和99mTc-DMABT完全可通过血脑屏障。而且该两个化合物脑清除快，30分钟脑滞留下降了86%和90%。与我们设计该类化合物的初衷完全吻合并验证的计算结果。研究表明CpTc(CO)3配合物能克服锝配合物难于穿过BBB的世界难题。拓宽了锝标记药物的脑受体研究领域，为脑受体显像剂的研究提供了一条现实可行的途径。在此基础上，合成了99mTc-SPPTC化合物，通过LC-MS的结构认证。小鼠体内分布表明：该化合物的初始脑摄取为1.18±0.09%ID/g(2min)，脑清除缓慢1.00±0.06%ID/g(30min)。不适合作为Aβ斑块显像剂。具体原因有待于进一步的研究。