【摘 要】
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瑞德西韦是一种重要的抗病毒药物（Veklury,,GS-5734）,主要被用于治疗埃博拉疾病。后发现其对多种RNA病毒具有广谱活性,并在2020年被用于治疗新型冠状病毒引起的新冠肺炎。面对全球数以亿计的用药需求,瑞德西韦现有的合成途径显得捉襟见肘。因此,急需开发一种新的制备途径。而流动化学作为一种新型的合成技术,具有绿色、安全、清洁、节约时间和空间的特点,为解决瑞德西韦的工业化生产提供了一种新的方
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瑞德西韦是一种重要的抗病毒药物（Veklury,,GS-5734）,主要被用于治疗埃博拉疾病。后发现其对多种RNA病毒具有广谱活性,并在2020年被用于治疗新型冠状病毒引起的新冠肺炎。面对全球数以亿计的用药需求,瑞德西韦现有的合成途径显得捉襟见肘。因此,急需开发一种新的制备途径。而流动化学作为一种新型的合成技术,具有绿色、安全、清洁、节约时间和空间的特点,为解决瑞德西韦的工业化生产提供了一种新的方法。本论文主要内容包括以下两个部分:第一部分内容:五步全连续流合成了瑞德西韦碱基原料7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。从吡咯开始合成了瑞德西韦重要的核苷碱基单元。其中高度放热的Vilsmeier-Haack反应、N-胺化反应及低温反应在流动中均得到了改进。在最佳流动条件下,分离收率为14.1%,吞吐量为2.96 g h-1,总停留时间79分钟。同时,固体过滤、液-液分离、液-液萃取和减压蒸发在内的操作单元,通过专用设备和装置得到了很好地解决。以最少的资源和能源消耗实现快速生产,减少了三废的产生。该流动方法是一种绿色、可持续的工艺,可以高效、安全地合成化合物10。第二部分内容:应用连续流技术合成了瑞德西韦。在碱基糖苷化反应中,应用ACR反应器实现了化合物4的大批量合成。反应温度由-78℃升至-20℃,反应时间仅需4.8 min,极大地降低了能耗。在氰基化反应中,应用微通道反应器实现了化合物5的合成。反应温度由-78℃升至-30℃,既保证了其选择性又节约了能耗。同时,避免了有毒气体释放。在脱苄的反应中,应用微通道反应器实现了化合物6的合成。反应温度由-78℃升至-40℃,有效的降低了能源消耗。在构建手性磷骨架时,将反应温度由-40℃升至-10℃大幅缩短了反应时间。通过连续流技术避免了低温,大大地降低了能耗。同时危险试剂的使用得到了精准控制,使合成更加绿色安全。
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