放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一,中国70%上的癌症患者采用过放射治疗。多年来,立体定向放射外科(SRS)、三维适形放疗(3D-CRT)、逆向计划调强照射(IMRT)以及图像引导放射治疗(IGRT)已经得到发展和应用,为肿瘤患者带来了福音。不过,放疗过程中主要由呼吸引起的胸腹部器官运动,可能会使目标肿瘤逸出而肿瘤周围的正常组织进入计划靶区,从而极大的影响了调强适形放疗的效率,增大了发生并发症的概率。目前临床上对胸腹部肿瘤的常规放疗手段是放大计划靶区(PTV),即把运动幅度划入计划靶区,从而保证放疗过程中临床靶区(CTV)始终处于PTV内部。然而,这意味着会使肿瘤周围更多的正常组织进入射野,且总放射剂量随靶区直径增大而呈指数级增大。因此,如何补偿呼吸引起的肿瘤运动所造成的误差已经成为实现对胸腹部肿瘤进行精确放射治疗不可回避的最大难题。目前国内外已经提出不少方法来解决放疗中呼吸引起的肿瘤运动问题,主要有屏气技术或腹部压缩、呼吸门控技术、四维放疗技术和实时跟踪技术。一、通过屏气技术主动或被动控制患者呼吸或者腹部压缩等来减小肿瘤运动；该方法简单易行,但耐受性差且精度不高。二、呼吸门控技术,使射线束曝光与呼吸周期的某一特定时相同步,减小曝光时窗内的肿瘤运动;缺点是直线加速器只在特定时相开启射线束进行放疗,从而使直线加速器的工作周期减少,放疗时间加长。三、四维放疗技术,在三维放疗的基础上对影像定位、计划设计和治疗实施阶段考虑解剖结构随时间的变化；缺点是图像采集时间长,在纵轴方向会产生运动伪影,还需要对患者进行呼吸训练,以尽量保持整个过程呼吸运动一致。四、实时跟踪技术,优点是患者可以正常呼吸,并能时刻紧跟肿瘤运动,以调节射线束或治疗床位置来保证射线束与肿瘤之间相对位置固定。目前应用最广泛的跟踪方法有三种：1、通过X线成像跟踪植入靶区或者靶区附近的金属标记物,可以准确的获取体内肿瘤的运动信息,缺点是属于有创技术,且成像频率越高,患者接受越多的成像辐射,但频率过低又会导致精确性低。2、使用光学定位系统实时采集患者体表的标记物运动数据,可以实现完全无创且操作简单,缺点是体内肿瘤运动和体表运动之间的关系不恒定,仅通过体表运动难以实现准确跟踪体内肿瘤运动；3、最有研究价值和可行性较高的方法是一种间接跟踪方式,即利用体内肿瘤运动与体表运动之间的关联,先同步采集一段时间的体内-体表数据构建关联模型,再通过连续的体表数据计算体内肿瘤运动。目前在临床上最先进的赛博刀(Cyberknife)同步动态呼吸追踪系统就是基于这一理念。通过对赛博刀系统的原理的细致研究,课题组设想在传统直线加速器上附加基于体表标记物的红外摄像系统、一对正交的X线成像系统和由计算机控制的多叶光栅实时跟踪调节随动系统或者逆向调床系统,实现基于实时跟踪呼吸预测的图像引导精确放射治疗的解决方案。项目的理论基础是外部呼吸信号和胸腹部肿瘤运动具有很好的关联性,进一步地,有实验结果表明体表标记物与肿瘤运动之间的相关系数平均为0.77,范围在0.41至0.97之间。由此可以看出,内-外关联并不是简单的线性关系,需要更准确的函数建模。另外,因为胸腹部肿瘤运动在吸气和呼气中表现不一样,造成典型的现象-迟滞现象,这也是需要捕捉的呼吸特性。因此为了实现间接跟踪系统,关键前提是建立一个关联模型把体内-体外运动之间的关系有效准确的表示出来,并能充分捕捉呼吸运动特性。另外,不管是采集与处理体内、体外运动信号,调用新放射参数,还是硬件如多叶准直器、治疗床的响应都需要一定的时间,也即从信号的采集和处理再到射野调整的过程不可避免地存在系统延迟,因此通过预测算法补偿系统延迟也是必不可少的研究重点。目前国内外研究关联模型和预测算法的文献已经有很多,但这些方法都存在一定问题和缺陷,由此成为制约实时跟踪放疗技术发展的瓶颈。因此,本文研究新的算法来构建更为准确和稳健的关联模型和预测算法,从而为实现间接跟踪系统打下理论基础。本文中,我们提出了基于记忆学习法的预测模型和局部加权线性回归的关联模型。它们通过相对简单的模型拟合局部区域而不是全局模型,从而能够准确捕捉极其复杂的非线性关系。首先采集一段数据作为训练样本存储在记忆中,然后从记忆中查找相关数据应答特定的查询。离查询点越近的数据点被赋予越高的相关性(或者权重),而距离越远的点相关越低。另外,由于加权函数的局部特性,该方法对训练样本数据中的异常值有着一定的鲁棒性。而且直到需要应答特定查询时才处理数据,这使得训练和适应新数据几乎都是即时完成的。考虑到对呼吸运动建模的一个难题-迟滞现象,本文采用一种“状态增广法”来解决,即模型在构建输入向量时,把当前时刻的数据与一个或几个时间滞后的历史数据相结合,这样更能把握最近的呼吸动力学特征。一般来说,算法准确性随着训练集的增大而提高。然而训练集太大会导致运算速度过慢。另外,呼吸运动随时间变化而不规则变化,时间相近的采样点比时间间隔远的采样点有更好的关联。因此,为了将该特性考虑进算法中,不管是构建关联模型或预测模型,我们都采用“滑窗法”动态更新训练集,即先采集一段数据构成合适大小训练集,随着测量的进行,每当采集到新的数据,采用“先进先出”规则,替换掉原训练集中最旧的数据点。这样既能使训练集保持合适大小又能始终包含最新数据,提高算法的准确性。本文采用高斯核作为距离加权函数为训练集中的每一个数据赋予适当的权重,并采用局部模型解得模型参数的最优值,再依据当前输入推算出输出值。算法在某些情况下可能会面临回归分析法容易出现的“病态矩阵”问题,这会大大增加回归系数的误差均方,从而影响算法的准确性和稳健性。本文创新性地引入脊回归来消除“病态矩阵”的影响,从而提升基于记忆学习法和局部加权线性回归的总体性能。脊回归简单地说,就是给“病态矩阵”的主对角线元素上加入一个合适的非负因子,从而使回归系数的估计稍有偏差却能显著提高估计值的稳定性。实际上,目前应用各式各样的回归分析法构建关联模型或预测模型的研究很多,通常都会遇到异常状态,不过一般采用扩大训练样本的方法来解决,但这通常会造成运算速度的下降,难以满足实时性要求。因此,本文提出的脊回归方法对其他回归分析法也有很好的借鉴意义。为了证明基于记忆学习法预测呼吸运动的性能表现,本文基于POLARIS光学定位系统的采集了10名受试者的体表标记物的运动数据(平均运动幅度为20mm),然后分别使用线性回归法、常规的基于记忆学习法和本文提出的脊回归改进后的基于记忆学习法进行预测,实验结果表明本文提出的新方法即使在长延迟的条件下(1s)也有着很高的预测精度,平均绝对误差约为0.3mm,而且每次估值耗时仅约1ms,能够实时地实现对呼吸运动的精准预测,不仅远优于线性回归法,而且脊回归能够消除异常状态,极大地提升基于记忆学习法的性能。更进一步地,本文采用accuTrack250系统的体表标记物的运动数据再次证明了基于记忆学习法预测模型的有效准确性和稳健性。本文提出的局部加权线性回归关联模型,也使用了脊回归对其改进,结果表现出鲁棒性强、准确度高的和实时性好的性能优势。实验使用7例体内-体外同步运动数据样本验证局部加权线性回归关联模型的准确有效性,其中体内数据为通过超声获取的肝脏内血管的运动数据,体外数据为通过光学测量系统获得的体表标记物的运动数据。结果表明局部加权线性回归的估值误差远小于常规方法,更能满足实时跟踪技术的要求,随着进一步的研究,对模型参数的选择做出更优的选择,模型的准确性还会不断提升。本文还首次把基于记忆学习法预测模型和局部加权线性回归关联模型相结合,并以7例体内-体外同步运动数据样本的实验结果初步探究了综合模型的有效准确性。在论文的最后对研究工作做了小结和展望,说明了研究中仍存在的一些不足之处,并对今后工作做了介绍。