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背景胃癌是目前世界上第四大最常见的癌症，新近诊断的肿瘤病例中8%为胃恶性肿瘤。尽管在近数十年以来手术方法，化疗和支持治疗得到提高，但其总体生存时间并没有显著提高。胃癌已成为世界范围内癌症致死病例中的第二大死因（738,000死亡病例，约占总数9.7%）。现胃癌的发病原因尚不明确，由于早期阶段无明显症状，因此约有65%的胃癌病人在确诊时已出现局部或远处转移，从而不能进行手术切除，这使得治疗变得困难。转移性、进展性胃癌患者的5年生存率很低，仅有5%-15%。对于胃癌来说，化疗是除手术切除外的一种重要的治疗手段，但由于肿瘤细胞化疗耐药性的出现，使得这一治疗的有效性下降。寻找肿瘤治疗新的靶点或化疗增敏药物，已成为胃癌临床治疗中亟待解决的问题。目的探讨鞘氨醇激酶-1（SphK1）抑制剂N,N-二甲基鞘氨醇（DMS）与5-氟尿嘧啶(5-FU)联用对胃癌MGC-803细胞增殖和凋亡的影响及其可能的机制。方法体外常规培养胃癌MGC-803细胞，采用MTT比色法来检测不同浓度DMS、5-FU单药和（或）两药联合对MGC-803细胞增殖的抑制情况；流式细胞术检测其细胞周期分布和凋亡率；Western blot法测定药物作用后MGC-803细胞中SphK1、TS、DPD、NF-κB p65和bcl-2蛋白表达的变化。结果1.DMS和5-FU单药及联合作用对MGC-803细胞增殖抑制的影响（1）不同浓度DMS(分别为1.25、2.5、5、10和20μmol/L)、5-FU（100μmol/L）均能够抑制胃癌MGC-803细胞增殖。且随着DMS药物浓度的增加，作用时间的延长，其增殖抑制率增加，呈现出浓度-时间依赖性。（2）与DMS、5-FU单药组相比，两药联合对胃癌MGC-803细胞的增殖抑制作用显著增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）。2.DMS和5-FU单药及联合作用对MGC-803细胞周期分布的影响与空白对照组比较，DMS（5μmol/L）单药作用胃癌MGC-803细胞后其细胞周期的各期比例无明显变化（P＞0.05）；5-FU（100μmol/L）组细胞G0/G1期细胞比例增加至（61.71±1.33）%，S期细胞比例减少至（28.06±1.09）%（P＜0.05）；联合组G0/G1期细胞比例进一步增加至（63.34±1.64）%，但与5-FU组比较，其差异无明显统计学意义（P＞0.05）。3.DMS和5-FU单药及联合作用对MGC-803细胞凋亡的影响（1）1.25、2.5、5.0和10μmol/L DMS单药分别作用于MGC-803细胞48h后，细胞凋亡率分别为（10.27±0.91）％、（14.77±1.35）％、（20.07±1.56）％和（34.53±1.92）％，而对照组细胞凋亡率为（0.53±0.06）％。统计分析后显示，随着DMS浓度的增加，MGC-803细胞凋亡率也逐渐上升，呈明显的浓度依赖性，与空白对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。（2）DMS（5μmol/L）、5-FU（100μmol/L）单药及两药联合作用于MGC-803细胞48h后，MGC-803细胞的凋亡率分别为（20.07±1.56）％、（21.63±1.80）％和（25.60±1.28）％。统计分析后显示，DMS与5-FU联合应用时可明显增加MGC-803细胞凋亡率，高于DMS组、5-FU组和对照组（P＜0.05）。4. DMS和5-FU单药及联合作用对MGC-803细胞SphK1、TS、DPD、NF-κB p65和bcl-2蛋白表达的影响Western-blot检测结果显示，与对照组比较，DMS单药组和联合组SphK1、NF-κB p65、bcl-2蛋白表达水平均明显下降（P＜0.05），且与DMS药物浓度相关；而联合组SphK1、NF-κB p65、bcl-2蛋白表达水平均明显低于DMS单药组（P＜0.05）；而各组细胞TS、DPD蛋白的表达无明显变化（P＞0.05）。结论SphK1抑制剂DMS能够抑制胃癌MGC-803细胞的增殖并诱导凋亡，与5-FU联用后其增殖抑制及凋亡诱导作用增强，其机制可能与SphK1、NF-κB p65、bcl-2蛋白表达下调相关。