【摘 要】
：
随着现代人类饮食结构的改变,大量高脂高胆固醇食物的摄入导致了机体脂质代谢紊乱。其中胆固醇代谢紊乱所表现出的高胆固醇血症是诱发心血管疾病的重要病理基础。饮食干预是预防高胆固醇血症的一种重要方法,因此,揭示食源性活性物质预防高胆固醇血症的作用机制,对功能食品开发和精准营养干预都具有重要意义。全谷物是目前公认的可以预防心血管疾病的膳食成分,含有丰富的多酚和膳食纤维。其中,阿魏酸是全谷物中最具代表性的一种
【基金项目】
：
陕西省重点研发项目基金（编号:2020ZDLNY05-07和2021NY-126）；
论文部分内容阅读
随着现代人类饮食结构的改变,大量高脂高胆固醇食物的摄入导致了机体脂质代谢紊乱。其中胆固醇代谢紊乱所表现出的高胆固醇血症是诱发心血管疾病的重要病理基础。饮食干预是预防高胆固醇血症的一种重要方法,因此,揭示食源性活性物质预防高胆固醇血症的作用机制,对功能食品开发和精准营养干预都具有重要意义。全谷物是目前公认的可以预防心血管疾病的膳食成分,含有丰富的多酚和膳食纤维。其中,阿魏酸是全谷物中最具代表性的一种酚酸。流行病学研究表明阿魏酸具有良好的降胆固醇作用。最新研究表明,阿魏酸可以显著增加动物粪便胆汁酸的排泄。由于胆汁酸是胆固醇的分解代谢产物,因此,我们推测阿魏酸降胆固醇作用可能和胆汁酸的合成有关,然而其具体的分子机制仍有待阐明。为此,本研究以高脂饮食诱导的高胆固醇血症小鼠为动物模型,研究阿魏酸对高胆固醇血症的预防作用,然后通过对小鼠肝脏组织进行RNA-seq筛选阿魏酸改善高脂饮食小鼠胆固醇代谢紊乱的关键基因,利用非靶向代谢组学对关键基因介导的关键机制进行验证,最后利用血清靶向代谢组学和粪便16s r DNA扩增子测序等技术,进一步探究阿魏酸激活该关键基因的潜在规律。以期深入揭示阿魏酸改善高胆固醇血症的分子机制,为预防或改善心血管疾病的功能食品的开发和精准营养干预提供理论依据。主要研究内容和结果如下:（1）阿魏酸改善高脂饮食诱导的小鼠胆固醇代谢紊乱:通过高脂饮食饲喂C57BL/6J雄性小鼠构建高胆固醇血症动物模型,研究连续12周、每日灌胃100 mg/kg阿魏酸对高脂诱导小鼠胆固醇代谢紊乱的影响。试验结果发现:与高脂组（HFD）相比,阿魏酸组小鼠（HFD+FA）血清总胆固醇下降了13.2%（p＜0.05）;粪便中胆汁酸的排泄增加了37.7%（p＜0.05）。此外,阿魏酸组小鼠肝脏脂肪变性、胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性也显著改善。表明阿魏酸可以显著改善高脂饮食诱导的胆固醇代谢紊乱。（2）阿魏酸改善胆固醇代谢紊乱关键基因的筛选和验证:通过对三组小鼠肝脏组织进行转录组学测序,筛选到差异基因Cyp7a1,该基因编码胆固醇分解代谢关键酶胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）。与高脂组相比,该基因的m RNA水平在阿魏酸组小鼠肝脏上调了2.1倍（p＜0.05）。随后利用q RT-PCR、Western Blot和免疫组化对该关键基因在不同组小鼠肝脏中的表达进行了验证,结果表明阿魏酸可以显著提高小鼠肝脏Cyp7a1基因的m RNA水平和蛋白水平（p＜0.05）。（3）阿魏酸通过调节肝脏关键基因Cyp7a1改善胆固醇代谢紊乱机制的验证:通过对三组小鼠肝脏非靶向代谢组学和总胆固醇水平检测,探究阿魏酸激活Cyp7a1改善胆固醇代谢紊乱的关键机制。试验结果发现:与高脂组相比,阿魏酸组小鼠肝脏初级胆汁酸CA和β-MCA分别增加了2.4倍和6.0倍（p＜0.05）,肝脏总胆固醇显著下降了28.7%（p＜0.01）。表明阿魏酸通过激活肝脏Cyp7a1增加了胆固醇向胆汁酸的转化,降低了肝脏胆固醇水平。（4）阿魏酸通过激活小鼠肝脏Cyp7a1增加肠道胆汁酸的重吸收:利用靶向代谢组学和q RT-PCR分别对小鼠血清胆汁酸谱和回肠组织胆汁酸重吸收蛋白m RNA水平进行检测,结果发现:与高脂组相比,阿魏酸组小鼠血清总胆汁酸增加了33.5%（p＜0.05）,且阿魏酸组小鼠回肠重吸收蛋白OST-α和ASBT的m RNA水平分别增加了8.4倍和9.3倍（p＜0.01）。表明阿魏酸激活小鼠肝脏Cyp7a1后,肠道中胆汁酸的重吸收和血清中胆汁酸水平也显著增加。（5）阿魏酸通过非FXR信号通路激活肝脏Cyp7a1:利用16s扩增子测序和q RTPCR分别小鼠粪便中的BSH菌物种丰度以及肝脏和回肠FXR信号通路相关基因进行检测,探究阿魏酸激活Cyp7a1是否由肝脏或肠道FXR信号介导。试验结果发现,补充阿魏酸并未改变高脂饮食小鼠肠道BSH菌群的丰度,以及回肠FXR-FGF15或肝脏FXR-SHP的表达,表明阿魏酸激活小鼠肝脏Cyp7a1基因不是由肠道或肝脏FXR信号介导。（6）探究阿魏酸对小鼠肝脏CYP7A1的激活规律:通过单次给高脂饮食小鼠灌胃100 mg/kg的阿魏酸后,在不同时间点检测肝脏Cyp7a1基因的m RNA水平,结果发现给小鼠灌胃阿魏酸4-12 h内,Cyp7a1基因的m RNA水平显著增加（p＜0.05）。在体外细胞模型中,阿魏酸对Cyp7a1基因的启动子活性没有显著性影响。表明阿魏酸激活Cyp7a1基因具有时效性,且这一过程可能需要肝外信号的介导。以上结果揭示阿魏酸通过非FXR通路激活小鼠肝脏胆汁酸经典合成通路限速酶CYP7A1,增加肝脏中胆固醇转化为胆汁酸,从而改善高脂饮食诱导的小鼠胆固醇代谢紊乱;同时增加了小鼠回肠中胆汁酸的重吸收和血清中的胆汁酸水平;以及增加了粪便总胆汁酸的排泄。研究结果为预防高胆固醇血症的富含阿魏酸功能食品开发和精准营养干预奠定了理论依据。
其他文献
X射线医学计算机断层成像（Computed Tomography,CT）因其能够对患者体内组织或器官进行非侵入性的快速成像而日益广泛应用于临床诊断和治疗之中。然而,X射线CT扫描时的电离辐射会在患者体内产生累积而造成某种程度的辐射伤害。这就要求CT扫描的X射线是低剂量的。通过降低X射线管工作电压、电流,或者缩短曝光时间可实现低剂量,但将使X射线探测器接收到的X射线光子减少,引发泊松噪声。这必将导致
以渠道工程为主体的国家水网建设是保障国家水安全、解决水资源时空分布失衡的根本措施。在高太阳辐射强度和低温耦合作用下,渠道冻胀破坏与渗漏恶性循环,已成为北方寒区水网建设与安全高效运行的一大顽疾。太阳辐射引起了寒区渠道在冬季经历昼夜冻融循环及冬季长时冻结过程,引发了阴、阳坡不对称、不同步的冻融发展过程,导致渠道阴、阳坡发生不稳定的差异性冻融破坏。然而,以往渠道的冻害预测与防治研究中很少考虑太阳辐射,这
持久性有机污染物（POPs）暴露与人类健康密切相关,是人类癌症发生发展的风险因素之一。其中,硫丹是一种有机氯农药,具有潜在的致癌性。流行病学研究发现硫丹暴露与前列腺癌风险有显著相关性,但尚缺乏实验依据。前列腺癌是男性最常见的癌症之一,属于上皮性恶性肿瘤,肿瘤转移后生存时间短、死亡率高。蛋白酪氨酸磷酸酶4A3（PTP4A3）是上皮间质转化（EMT）的新诱导分子,通过多个信号通路介导EMT发生,影响细
在当前世界经济下行风险加剧、不确定性因素显著增多形势下,我国实体经济“去杠杆”引发的风险和矛盾正在逐渐显现,如收紧的融资环境导致融资成本上升、金融机构不良贷款率攀升、经济下滑加速等。因此,如何有效降低和去除企业不合理的负债,已成为经济发展中亟待解决的重要问题。现实中,屡屡可见一些公司负债率虽然居高不下,但并未陷入财务困境,而一些公司负债率尽管很低,却仍然发生财务危机,这意味着仅依据杠杆的高低来判断
随着能源需求量的提高及环境问题的日益突出,为了有效降低NOx的排放水平,具有高效、低污染的贫预混燃烧技术受到青睐,但在实现过程中容易产生一个严重的问题,即诱发燃烧自激振荡,其造成的直接危害是烟气中热力型NOx含量增加和引发设备结构振动,有时甚至可能导致毁灭性的后果,严重威胁系统的安全运行,因此燃烧的自激振荡问题是贫预混燃烧技术发展中急需解决的一个关键问题。本文在实验研究的基础上针对开放空间条件下的
研究背景 既往研究表明,PD-L1阳性的转移性胃癌（Metastatic gastric cancer,mGC）患者在初始或后线治疗中接受免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors,ICIs）治疗,临床可以获益。许多前瞻性临床研究表明,如Keynote-158研究,PD-L1阴性mGC患者伴有高度微卫星不稳定性（Microsatellite instability-
与传统的以导热油等为中间介质的光热发电集热系统相比,直接蒸汽产生（Direct Steam Generation,DSG）抛物槽式太阳能集热技术具有效率高、成本低和无污染等优点,是一类具有良好发展潜力的太阳能集热技术。由于太阳辐射的间歇性和随机性,DSG槽式太阳能集热系统在运行过程中经常性地出现工况的大幅度变动,非线性特征十分显著,系统的控制问题十分复杂。建立有效的数学模型,掌握集热器内液相流体预
中国发展的经验表明“改革是最大的红利”,我国的乡村人居建设作为一种国家行为和社会活动,无法避免地受到改革的影响。经济学家周其仁认为新制度经济学的产权理论和交易费用理论对中国的改革和实践具有非凡的解释力,经济学家张五常也认为中国的改革是符合新制度经济学规律的。因此,本文尝试从新制度经济学的视角出发,把握乡村人居建设现象背后的深刻规律、探寻乡村人居建设问题的本质原因、探索乡村人居建设问题的解决办法。一
隧道锚因体量小、承载力高以及对环境扰动小等优点越来越多的被应用于悬索桥的建设当中。目前有关隧道锚的研究多侧重于其受荷后的岩体变形和破坏特征等方面,而对隧道锚承载全过程中的抗拔力学行为和荷载传递机制的研究还不够深入,特别是对软岩隧道锚中锚塞体-锚岩接触面-岩体联合承载特性、接触面应力分布、演化和破坏特征、岩体内部裂纹萌生-演化过程、空间分布以及破坏形态等方面还未形成清晰认识。对影响隧道锚承载特性的因
沙漠化是全球性的环境问题,一直困扰着人类的生存质量和经济发展。草方格固沙技术有效地遏止了沙漠化进程,尤其是在草方格内种植固沙植被的建植模式,较好地促进了沙漠化逆转。在建植固沙植物的沙地恢复中,厘清不同固沙植被建植模式下植被-土壤-微生物的响应机制,对于理解沙地生态系统恢复过程和改进生态管理,具有重要的生态学意义。本研究在毛乌素沙地南缘草方格固沙17年的不同植被建植模式中,选取草方格种植拧条锦鸡儿、