心血管疾病与肿瘤性疾病是最威胁生命的两种重要的疾病,它们有着共同的生物学机制。近年研究表明,对心血管疾病-肿瘤的研究焦点已从单一疾病的预防和治疗转为对两者之间潜在关系的探讨。治疗肿瘤的同时会引起一系列的心脏毒副作用,如:放化疗及目前的应用前景最好的免疫检查点抑制剂均可引起心血管事件的发生。犬乳腺肿瘤可用作为人乳腺癌研究的临床前模型。白藜芦醇具有抑制乳腺肿瘤和保护心脏的功能,其确切作用机制,尤其对复合两种疾病时的影响和机制还不清楚。本试验通过建立裸鼠移植犬乳腺肿瘤复合心肌缺血模型,研究探讨白藜芦醇对这两种疾病复合时的影响与机制。将20只裸鼠随机分为五组,将状态相同的处于对数生长期的犬乳腺肿瘤细胞制成细胞悬液后对16只裸鼠进行皮下注射,其余4只注射生理盐水,接种肿瘤细胞部位生长肿瘤表明建造移植瘤模型成功。接种肿瘤第二天开始采取灌胃方式给药,高剂量组:80mg/kg,中剂量组:40mg/kg,低剂量组:20mg/kg,模型组:灌服0.1ml羧甲基纤维素钠(CMC)+生理盐水,空白组:灌服0.1ml生理盐水。连续灌服21d,肿瘤模型建立成功后,在第15d每只鼠皮下注射0.1ml异丙肾上腺素(5mg/kg)来造心肌缺血模型,连续注射7d,心脏病理学显示心肌纤维细胞发生核碎裂、核溶解,胶原纤维增多,心内膜脱落,表明心肌缺血模型建立成功。最后一次给药24h后处死裸鼠,剥离移植瘤组织和心脏以备病理切片制作。称量瘤重计算肿瘤抑制率;测量肿瘤体积;试剂盒检测血清中的肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH-L)的含量;实时荧光定量PCR法检测移植瘤组织内Sirt3/Src/Fak通路相关因子表达量的变化和心脏组织内Sirt3-Foxo3通路相关因子表达量的变化。1.在小鼠右腋下靠背部皮肤接种2×10~6个/只犬乳腺肿瘤细胞,7d后在每只小鼠的接种部位长出肉眼可见的肿瘤,成瘤率达到100%。2.中、高剂量用药组肿瘤重量和肿瘤体积与模型组相比显著减小,存在显著差异(P<0.05),低、中和高剂量组肿瘤抑制率分别为41.4%、51.5%和50.7%。3.移植瘤HE染色显示,与模型组相比,用药组核分裂相、核异型性明显减少,癌巢明显变小,其中中、高剂量组比较明显,炎性细胞大量增多。4.心脏组织HE染色显示,与模型组相比,用药组心肌纤维坏死溶解、心肌细胞核溶解、细胞质深染和心内膜细胞脱落减少,靠近心内膜处心室炎性细胞浸润减少。5.速率法测定肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH-L)结果显示,与模型组相比,CK和LDH-L的含量显著降低。6.实时荧光定量PCR结果显示,与模型组相比,肿瘤组织内Sirt3、Fak和Src的mRNA表达水平显著下调。7.实时荧光定量PCR结果显示,与模型组相比,心脏组织内Sirt3的mRNA表达水平显著上调,Foxo3的mRNA表达水平显著下调。白藜芦醇在裸鼠移植犬乳腺肿瘤复合心肌缺血时具有保护心脏和抑制肿瘤生长的作用,白藜芦醇可能通过Sirt3-Foxo3信号通路保护心脏,但不是通过Sirt3调控Src/Fak通路抑制肿瘤生长,可能是通过其他通路下调Fak实现的。