【摘 要】
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【目的】心脏功能障碍是与脓毒症死亡率密切相关的严重并发症,可使其死亡率骤升。在本研究中,我们使用生物信息学技术筛选出参与脓毒症心功能障碍（Sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD）的关键致病基因,并用相关实验验证其分析结果。【方法】第一部分:从GEO公共数据库筛选得到三个SIMD的微阵列数据,使用Robust Rank Aggreg算法消除批次效应,进行
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【目的】心脏功能障碍是与脓毒症死亡率密切相关的严重并发症,可使其死亡率骤升。在本研究中,我们使用生物信息学技术筛选出参与脓毒症心功能障碍（Sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD）的关键致病基因,并用相关实验验证其分析结果。【方法】第一部分:从GEO公共数据库筛选得到三个SIMD的微阵列数据,使用Robust Rank Aggreg算法消除批次效应,进行差异基因分析,得到198个差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）。GO（Gene Ontology,基因本体论）和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,京都基因与基因组百科全书）信号通路富集分析找到SIMD相关的信号通路,使用STRING在线数据库和Cytoscape软件构建蛋白-蛋白互作（Protein-protein interaction,PPI）网络图,MCODE插件找到核心差异基因。第二部分:将48只清洁级成年雄性C57BL/6小鼠随机分为4组,即LPS（Lipopolysaccharide,脂多糖）组n=16、NS（Normal saline,生理盐水）组n=8、CLP（Cecal ligation and puncture,盲肠结扎穿孔）组n=16和假手术（Sham）组n=8。24h后应用超声心动图观察小鼠心功能,实时荧光定量PCR观察炎症因子m RNA和心脏组织核心差异基因m RNA的相对表达水平,同时用Masson和HE染色观察心脏组织形态学变化。【结果】第一部分:我们在三个公开的GEO数据库里找到198个核心基因,其中136个基因上调,62个基因下调。GO分析和KEGG信号通路富集分析结果表明,核心差异基因涉及趋化因子分子通路、趋化因子受体结合通路、TLRs（Toll-like receptors,Toll样受体）结合通路、免疫球蛋白结合和细胞外基质结构等信号通路。PPI网络分析找到11个具有显著差异的基因,分别是Il6、Itgam、Cxcl10、Tlr2、Ccl2、Timp1、Icam1、Cxcl1、Cxcl2、Ccl5和Hmox1。第二部分:1.与对照组小鼠相比,脓毒症模型小鼠心率、左心室容积、左室舒张末期容积均下降（P<0.05）,而左室前壁和后壁厚度增厚（P<0.05）。2.与对照组小鼠相比,CLP模型脓毒症小鼠血液炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达水平均升高,差异有统计学意义（P<0.05）;LPS模型脓毒症小鼠炎症因子IL-1β和TNF-α表达水平均升高,差异有统计学意义（P0.05）。3.与对照组小鼠相比,CLP模型脓毒症小鼠中Cxcl1、Cxcl10、Timp1、Il6和Tlr2的表达水平升高,差异有统计学意义（P0.05）;LPS模型脓毒症小鼠中Ccl2、Ccl5、Cxcl1、Cxcl10、Icam1、Itgam和Tlr2的表达水平升高,差异有统计学意义（P0.05）。4.与对照组小鼠相比,脓毒症小鼠心肌纤维出现水肿,间质可见渗出和炎症细胞浸润,结构排列紊乱,心脏组织发生纤维化改变。【结论】我们通过分析确定了11个与脓毒症心功能障碍相关的核心差异基因,并通过多种实验技术验证了生物信息学分析结果的可靠性。我们的研究发现Il6、Itgam、Cxcl10、Tlr2、Ccl2、Timp1、Icam1、Cxcl1、Cxcl2、Ccl5和Hmox1等基因可能参与了脓毒症心功能障碍的发生发展。
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