【摘 要】
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颅骨发育是精细调控的过程,并对大脑的生长发育和功能提供至关重要的保护和支撑。无论胚胎发育阶段还是颅骨损伤再生阶段,间充质干细胞都是成骨细胞分化和颅骨组织稳态调控的重要干细胞来源。间充质干细胞成骨分化决定也是精细调控的过程,涉及不同信号分子和转录因子间的协同作用,间充质干细胞成骨分化异常将直接导致颅骨发育缺陷。由此可见,探索新的调控因子对于理解间充质干细胞成骨细胞谱系分化决定和调控具有重要科学意义。
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颅骨发育是精细调控的过程,并对大脑的生长发育和功能提供至关重要的保护和支撑。无论胚胎发育阶段还是颅骨损伤再生阶段,间充质干细胞都是成骨细胞分化和颅骨组织稳态调控的重要干细胞来源。间充质干细胞成骨分化决定也是精细调控的过程,涉及不同信号分子和转录因子间的协同作用,间充质干细胞成骨分化异常将直接导致颅骨发育缺陷。由此可见,探索新的调控因子对于理解间充质干细胞成骨细胞谱系分化决定和调控具有重要科学意义。本团队前期通过高通量测序技术发现颅骨组织存在差异表达的基因谱,其中Nf2基因在颅骨组织中具有显著差异的高表达,但Nf2在成骨细胞和颅骨发育中的具体功能尚未报道。目的:探究间充质干细胞特异性敲除Nf2对成骨分化和颅骨发育的作用机制。方法:构建转基因敲除小鼠模型,使用Prx1-Cre介导Nf2在间充质干细胞中特异性敲除;收取不同胚胎阶段的颅骨组织,通过组织学分析方法,包括骨架染色、免疫组化染色、ALP染色、Von Kossa和茜红素染色等,分析Nf2缺失对成骨细胞活性和矿化的影响;通过原代成骨细胞培养技术,收集成骨分化不同阶段的蛋白和总RNA,通过蛋白免疫印迹和荧光定量PCR实验,探究Nf2缺失对成骨细胞活性和分化的影响;使用免疫共沉淀技术,研究与Nf2相互作用的蛋白,并探究Nf2缺失介导的成骨分化调控的下游信号通路,并通过使用外源性信号通路抑制剂干预实验,进一步验证Nf2在成骨细胞分化中介导的信号通路。结果:间充质干细胞中特异性敲除Nf2导致颅骨发育严重缺陷,大面积颅骨元件缺失;在组织和细胞水平上,发现Nf2缺失导致成骨细胞活性显著下降、成骨细胞矿化缺陷,Ed U增殖实验证实成骨细胞增殖显著下降,特定转录因子染色实验证实成骨细胞分化能力减弱。通过免疫共沉淀实验证实Nf2与FAK在成骨细胞中存在相互作用;Nf2缺失导致FAK激酶活性及其介导的信号通路PI3K/AKT和MAPK活性下降,并特异性通过AKT和ERK1/2影响成骨细胞分化。结论:Nf2是间充质干细胞成骨分化和颅骨发育重要的基因;Nf2通过与FAK相互作用,从而影响FAK及其介导的信号通路AKT和ERK1/2调控间充质干细胞的成骨分化,进而影响颅骨发育;由此可见,Nf2是调控FAK信号通路的重要因子,为深入理解FAK信号通路的精细调控机制提供了重要理论依据。
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