肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺血管重构并伴有内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞过度增殖,肺动脉阻力升高进而导致右心衰竭为特征的一种进行性疾病,预后极差,病死率高,尚无药物可完全治愈。已有研究表明,抑制泛素蛋白酶体功能可体外抑制肺动脉高压肺血管平滑肌细胞的增殖,降低肺血管壁的厚度。青蒿素及其衍生物是一类高效低毒的抗疟药物。以往研究对疟疾治疗时发现青蒿素可协同蛋白酶体抑制剂的作用,然而其在肺动脉高压中的作用尚不明确。因此本研究通过一次性腹腔注射50mg/kg野百合碱(monocrotaline,MCT)构建肺动脉高压大鼠模型,用60mg/kg青蒿素连续给药28天,采用HE染色、Masson染色及免疫荧光染色观察青蒿素对大鼠肺动脉压、右心肥厚,肺血管重塑等的影响,Western Blot检测肺样品泛素化核心蛋白VCP(Valosin Containing Protein,VCP)的表达、血管重塑相关蛋白IP3R3表达差异,初步探讨其作用机制,揭示青蒿素的治疗潜力。主要结果如下:(1)右心导管血流动力学结果提示,相比对照,野百合碱模型组28天后大鼠肺动脉平均压力极显著升高(p<0.001),青蒿素组该指标显著降低(p<0.001)。(2)HE染色、Masson染色观察结果显示,相比对照,MCT组大鼠的右心极显著肥厚(p<0.001),肺小动脉肌化重构(p<0.001),青蒿素处理减轻了MCT组大鼠的心脏肥厚程度(p<0.01)、纤维蛋白沉淀和肺小动脉的肌化程度(p<0.01),对肺动脉高压的发生发展起到一定的保护作用。(3)免疫荧光染色α-SMA和VCP结果显示,相比对照,泛素化降解核心蛋白VCP在MCT组中表达及分布增多,而青蒿素组表达量下降,提示VCP参与了肺动脉高压的形成,青蒿素可能通过调节泛素化对肺动脉高压的发生发展产生影响。(4)血相分析结果显示相比对照,MCT组大鼠的血液RBC、HCT%、HGB g/dl升高(p<0.05),青蒿素组干预后大鼠血氧饱和度提升,以上指标明显降低(p<0.05)。(5)蛋白质印迹检测对照组、药物载体组、MCT组和青蒿素干预组中VCP、IP3R3的表达。相比对照,MCT组肺组织中IP3R3上调,VCP上调(p<0.001),青蒿素干预后恢复至于对照无差异(p>0.05)。肺动脉高压血管平滑肌中IP3R3上调(p<0.001),VCP下调(p<0.05)。青蒿素组缩小差异。综上述,本研究表明青蒿素有效改善肺血管重塑来减缓肺动脉高压发生发展,揭示了青蒿素重要的治疗潜力,为靶向治疗提供参考,因此具有重要意义。