【摘 要】
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背景与目的腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT）,是最常见的遗传性周围神经病之一。目前主要根据电生理,主要分为脱髓鞘型（CMT1）、轴索型（CMT2）以及中间型。迄今为止,CMT的突变基因已达100多个,但仍有约20%–40%CMT患者未发现遗传原因。本病致残率较高,目前该病缺乏有效控制药物,目前有较多研究致力于开发新的治疗策略,并且正在进行或计划进行多个临
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背景与目的腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT）,是最常见的遗传性周围神经病之一。目前主要根据电生理,主要分为脱髓鞘型（CMT1）、轴索型（CMT2）以及中间型。迄今为止,CMT的突变基因已达100多个,但仍有约20%–40%CMT患者未发现遗传原因。本病致残率较高,目前该病缺乏有效控制药物,目前有较多研究致力于开发新的治疗策略,并且正在进行或计划进行多个临床试验,但由于流行病学数据、疾病自然史和临床诊疗管理数据的缺乏,CMT的临床试验在中国的开展面临着许多挑战。为了填补这一缺陷并增进对CMT疾病的认识,我们建立腓骨肌萎缩症观察队列,并基于该队列,对患者的临床与基因突变特征进行分析。方法建立CMT观察队列（NCT04010188）,针对临床拟诊的CMT患者,进行规范化的专病管理。所有临床数据通过“医渡云”科研协作平台进行录入与管理。对拟诊的CMT患者,根据临床分型首先筛查常见的CMT相关基因突变:针对CMT1型的患者进行17p11.2片段拷贝数检测;针对CMT2型的患者进行MFN2外显子检测;对中间型CMT型的患者进行GJB1外显子检测。以上结果阴性的患者进一步用全外显子测序检测致病突变,并对检出的候选基因进行筛选及验证。针对ATP1A1基因2个未报道位点c.620C>T和c.2629G>A进一步进行体外细胞功能实验探究其致病性。皮肤活检建立ATP1A1突变患者的成纤维细胞系,应用荧光定量PCR和蛋白免疫印迹技术,分析ATP1A1基因m RNA和蛋白的表达水平。构建ATP1A1未报道突变位点质粒,转染293T细胞,结合放线菌酮和抑制剂MG132干预,检测突变蛋白的表达水平及其稳定性。结果目前共收集了202个CMT的病例,分布来自140个家系,大多均来自中国南方地区。男女比例为1.4:1,起病年龄中位数为18岁,就诊年龄中位数为32.5岁,病程平均值为36.5年,具有阳性家族史的占78.71%。三种亚型患者均有典型的周围神经系统症状。周围神经系统外的临床症状仅CMT2型及中间型中发现。神经传导研究三种亚型表现为不同程度的潜伏期延长,传导速度和幅度降低,其中CMT1型表现最为严重。针极肌电图提示正锐波的出现率提示与疾病严重程度相关。本研究共有78.71%的病例得到了基因诊断。17p11.2重复占所有CMT病例的35.15%和CMT1型病例的76.34%。MFN2是CMT2型最常见的致病基因。在中间型CMT中,GJB1突变率高达57.45%。同时检出13个未报道突变位点和GJB1和ATP1A1基因的2个嵌合体突变。体外功能实验提示ATP1A1基因2个未报道突变位点c.620C>T和c.2629G>A均导致蛋白表达下降,影响蛋白稳定性,且突变蛋白是通过蛋白酶体途径加速降解。结论我们建立了CMT患者的队列,并分析了数据库中CMT患者的临床,电生理和基因突变特征,丰富了中国CMT的临床表型谱,有助于推动中国CMT临床试验和分子治疗的发展。传统基因检测技术结合全外显子测序技术可提高CMT致病基因的检出率。在CMT致病基因分析过程中需要考虑嵌合体突变的现象,对遗传咨询和产前诊断有至关重要的意义。本研究运用体外功能实验证实ATP1A1新变异位点的致病性,扩展了ATP1A1基因致病突变谱,并初步探讨了ATP1A1突变对蛋白稳定的影响,为治疗研究提供了方向。
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