孟鲁司特中间体1-(巯甲基)环丙基乙酸的合成

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支气管哮喘是生活中常见的慢性呼吸道疾病,孟鲁司特是治疗哮喘的主要药物之一。相比于其它哮喘药物,孟鲁司特具有药效高、毒性低、副作用小的特点,其在哮喘药物市场的销售量也越来越大。孟鲁司特合成工艺相对复杂,其相关中间体的市场需求非常多,因此,研究孟鲁司特中间体——1-(巯甲基)环丙基乙酸的合成方法具有一定的意义。1-(巯甲基)环丙基乙酸作为制备孟鲁司特侧链的重要中间体,是近年来研究的重点热点,比较相关文献资料,不难发现这些研究中存在着共同的问题:成本居高不下,原因在于起始原料价格相对偏高,合成步骤冗长复杂。通过查阅孟鲁司特相关的文献资料,对已有的合成路线择优整合,并从实际生产的角度出发,本文设计了以廉价的二溴新戊二醇为起始原料的合成方法,对1-(巯甲基)环丙基乙酸以及所必需的中间体环丙基亚硫酸酯的合成进行了如下研究工作:以二溴新戊二醇为起始原料,经过磺化反应、还原脱溴反应、水解反应和取代反应,四步反应得到中间体环丙基亚硫酸酯。实验发现此合成路线行不通,在锌粉脱溴还原反应中,生成大量副产物、极少量目标化合物。以二溴新戊二醇为起始原料,经过酯化反应,还原水解反应和取代反应,得到环丙基亚硫酸酯,总收率为34.8%。此方法能够得到环丙基亚硫酸酯,但是该合成步骤冗长,中间体1,1-环丙基二甲醇为油状物,分离提纯难度较大,不仅增加合成步骤,还需要提高设备要求,增加成本,不利于工业化生产。以二溴新戊二醇为起始原料,经过取代反应和还原脱溴反应,两步得到环丙基亚硫酸酯,总收率为56.6%。然后再经过取代反应、溴代反应、成盐反应和水解反应,四步反应得到1-(巯甲基)环丙基乙酸。该方法使用廉价的二溴新戊二醇为原料,成本较低,合成步骤简短,操作简便,中间化合物易分离提纯,适合工业化生产。通过实验,确定了以廉价的二溴新戊二醇为初始原料制备1-(巯甲基)环丙基乙酸的合成路线,总收率为25.5%,经红外光谱、核磁氢谱、质谱等对1-(巯甲基)环丙基乙酸及其相应中间体进行表征。以二溴新戊二醇为起始原料合成1-(巯甲基)环丙基乙酸的路线,步骤简短,成本较低,纯度较高,反应条件温和,有希望实现工业化生产。
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