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第一部分联合神经影像和机器学习技术探寻阿尔茨海默病高危人群的血浆客观生物标志物第一章血浆候选生物标志物对阿尔茨海默病高危人群的诊断价值研究背景:寻找无创、便捷、有效的客观生物标志物是实现阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）高危人群早期识别亟需解决的问题。本研究拟分析血浆候选生物标志物在识别遗忘型轻度认知障碍（amnesic mild cognitive impairment,aMCI）中的潜在诊断价值,并探索血浆指标水平与认知功能表现及脑结构间的关联。方法:本研究共招募155名受试者,包括68名aMCI患者和87名健康对照（healthy control,HC）者。采用超灵敏单分子阵列（Single Molecular Array,Simoa）方法测定血浆β-淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）40,Aβ42,总tau蛋白（total tau,T-tau）,和神经丝蛋白轻链（neurofilament light,NFL）水平。采用多种机器学习算法结合人口学信息、海马结构及血浆候选标志物建立aMCI的有效识别模型。结果:与HC组相比,aMCI患者血浆Aβ40和Aβ42水平显著降低,NFL水平显著升高,T-tau水平未见显著组间差异。在所有受试者中,血浆Aβ40水平与情景记忆（r=-0.229,p＜0.01）、执行功能（r=-0.234,p＜0.01）评分呈显著负相关;Aβ42水平与MMSE评分（r=-0.168,p＜0.05）、执行功能评分（r=-0.198,p＜0.05）呈显著负相关;T-tau水平与MMSE评分（r=-0.237,p＜0.01）也呈显著负相关;NFL水平与情景记忆评分呈显著负相关（r=-0.229,p＜0.01）。血浆T-tau水平与大脑总灰质体积（grey matter,GM）呈显著负相关（r=-0.188,p＜0.05）;NFL水平与海马体积呈显著负相关（r=-0.163,p＜0.05）。aMCI组的NFL水平与左侧颞中回/颞下回GM体积也呈显著负相关（r=-0.515,p＜0.001）。机器学习研究发现,包含临床特征、海马体积、血浆Aβ42和NFL水平的复合模型对aMCI患者的识别准确性最高（准确度为74.2%）。结论:血浆Aβ40、Aβ42和NFL可能有助于识别aMCI,并与认知功能改变或脑萎缩相关。其中Aβ42和NFL表现出更好的诊断价值,可作为利用外周血筛查AD早期高危人群的关键指标。第二章血浆候选生物标志物与aMCI患者海马相关记忆网络的关联研究背景:血浆Aβ42/40和NFL被认为是AD的潜在生物标志物,情景记忆障碍是AD高危人群的核心症状。然而上述外周血生物标志物促进AD高危人群情景记忆障碍的神经机制仍不清楚。方法:在第一章研究的基础上,经影像学数据质量筛查,纳入65例aMCI和81例HC者。首先评估血浆Aβ42/40与NFL的组间差异及其与情景记忆评分间的关联。其次在全脑水平构建aMCI患者海马功能网络,并分析血浆Aβ42/40、NFL及情景记忆评分对海马功能网络的影响。第三,提取上述指标对海马功能网络影响的重合脑区,并通过中介分析评估海马功能网络强度在血浆候选标志物与情景记忆损害之间的作用。第四,通过支持向量分类器（support vector classifier,SVC）构建可精准识别aMCI患者的模型。结果:血浆Aβ42/40和NFL水平在aMCI患者和HC间显示出显著差异;且NFL水平与情景记忆评分显著负相关（r=-0.304,p＜0.05）。aMCI组内血浆Aβ42/40水平、血浆NFL水平与情景记忆评分对海马功能网络影响的重合脑区均主要位于前额叶-边缘系统和右顶上小叶;并且上述脑区的海马功能网络强度可介导血浆Aβ42/40、血浆NFL水平对情景记忆功能的影响;此外,联合血浆Aβ42/40、血浆NFL、海马结构和海马到前额叶-边缘系统功能连接等指标的复合模型可以有效识别aMCI患者（准确率85.6%）。结论:血浆Aβ42/40、血浆NFL通过影响海马到前额叶-边缘系统及顶上小叶的功能连接促进AD高危人群的情景记忆障碍。联合血浆AD候选生物标志物、海马结构和海马特异性功能连接的复合模型可高效识别aMCI患者,可能成为早期识别AD高危人群的重要工具。第二部分AD风险事件表征系统的独立验证及其与血浆候选标志物的关联研究第三章AD风险事件表征系统的独立样本验证背景:aMCI和恢复期晚发型抑郁症（remitted late-onset depression,r LOD）都被认为是AD的高危人群。课题组前期采用事件发生概率（event-based probabilistic,EBP）模型开发了AD风险事件表征（Characterizing AD Risk Events,CARE）指数系统。本研究拟利用独立的aMCI和r LOD数据集,进一步验证CARE指数预测高危个体向AD的远期转化的临床价值。方法:基于来自aMCI数据集的33名受试者（27名稳定组,6名进展组）和r LOD数据集的39名受试者（29名稳定组,10名进展组）,采用EBP模型融合多维度生物学标记计算个体的CARE指数,并分析CARE指数预测个体远期转归的临床价值。结果:在aMCI数据集中,CARE指数预测个体进展为AD的平衡准确率为80.6%,敏感度为83.3%,特异度为77.8%。在r LOD数据集中,CARE指数预测个体进展为AD的平衡准确度为74.5%,灵敏度为80.0%,特异度为69.0%。此外,在所有受试者中,CARE指数与基线期情景记忆评分显著负相关（r=-0.415,p＜0.001）,与随访时MMSE评分显著负相关（r=-0.391,p＜0.001）。结论:CARE指数可有效预测aMCI及r LOD人群向AD的远期转化。此外,它还可用于监测患者的病情严重程度。第四章血浆AD候选标志物与CARE指数的关联研究背景:前期研究成果提示CARE指数系统是一个高敏感性、高特异性的AD风险评估系统,尤其可以对个体所处的AD疾病阶段进行表征。本研究将基于第二章节使用的数据集独立验证CARE指数系统区分HC受试者和aMCI患者的能力,并进一步评估CARE指数系统与血浆AD候选生物标志物的关联。方法:本研究共纳入65例aMCI患者和81例HC受试者。基于EBP模型融合多维度生物学标记计算个体CARE指数,并利用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）曲线评估其对aMCI的识别能力。通过偏相关分析探索CARE指数与血浆AD候选标志物间的关联性。结果:CARE指数系统区分aMCI和HC的敏感度为72.3%,特异度为75.3%,平衡准确率为73.8%,曲线下面积为0.774。偏相关分析发现较高的CARE指数与个体较严重的认知损害程度显著相关;在全体被试中,血浆Aβ42（r=-0.205,p=0.015）、T-tau（r=0.387,p＜0.001）和NFL水平（r=0.437,p＜0.001）均与个体CARE指数显著相关。结论:本章研究再次证实CARE指数系统是一个分类性能平衡,鲁棒性和泛化能力强的AD风险预测模型;在诸多血浆蛋白候选标志物中,血浆Aβ42、T-tau,尤其NFL,可用于监测AD疾病进展的阶段。