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研究背景：肝脏拥有强大的再生能力,受到损伤时,通过肝细胞代偿性肥大、增殖可使肝脏得到快速恢复。但在多种慢性肝病发展过程中,由于肝硬化、慢性炎症、生长因子及氧自由基等原因,肝细胞和胆管细胞内染色体端粒缩短,细胞衰老进而导致增殖能力受到损伤或抑制。此时位于赫令管(canals of Hering)的肝祖细胞(hepatic progenitor cell, HPC)激活,这些细胞增殖能力增强,扩增形成胆管反应(ductular reaction,DR)。肝祖细胞激活并不是一个自主的过程,受细胞周围环境的调控。肝星状细胞和TNF-a, IL-6, IFN-y等因子都参与肝祖细胞的激活过程。研究表明肝祖细胞激活与肝癌发生密切相关。肝祖细胞具有向肝细胞、胆管细胞分化的双向潜能,当其在分化过程中发生异常时,可引起不同类型的肝脏肿瘤。且肝祖细胞在分化过程的不同方向不同阶段发生恶变,决定了肝癌不同的干性特征,即肿瘤的异质性。混合型肝细胞-胆管细胞癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma, CHC)是一种同时包含肝细胞癌和胆管细胞癌成分的原发性肝脏肿瘤,其在原发性肝癌中约占1.0-14.2%。虽然发病率较低但与肝细胞癌相比,混合型肝癌表现出较强的侵袭性、较差的预后以及潜在的祖细胞起源。我们前期研究发现,混合型肝癌癌旁胆管反应的增殖状态(PIDR)与肝祖细胞的激活具有显著相关性,并与混合型肝癌的生存和复发相关,相关研究结果已发表于《Hepatology》。肝祖细胞的激活在肝癌的发生发展中起重要作用,但其潜在机制仍不十分清楚。肝癌是一种高度血管化的肿瘤,血管生成在肝癌的发生、发展、转移中发挥重要作用。循环中存在多种促血管生成因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)等。VEGF可促进内皮细胞的有丝分裂,与肿瘤血管生成有关。VEGF的表达受ras癌基因的调控,研究发现大部分肿瘤细胞都能分泌VEGF。上世纪90年代早期,、Veidner等用微血管密度(micro vessel density, MVD)作为肿瘤血管生成的定量评估指标。研究发现MVD是肝细胞癌患者预后的独立危险因素。本研究拟探讨混合型肝癌肝祖细胞激活与肿瘤血管生成的相关性,对肝祖细胞激活导致肝癌发生可能的潜在机制进行分析。研究方法：回顾性收集东方肝胆外科医院1997至2009年之间通过病理诊断确诊为混合型肝细胞-胆管细胞癌患者99例,并收集患者临床病历资料及预后资料。利用免疫组化技术评估患者PIDR以及CK7、Bmi-1、AFP、EpCAM等指标表达情况,评估肿瘤MVD以及VEGF表达情况。分析这些因素与混合型肝癌预后的关系,以及肝祖细胞标志物表达水平与肿瘤MVD、VEGF表达的相关性。研究结果：1.混合型肝癌肿瘤MVD和癌旁PIDR≥50%是患者术后生存和复发的独立危险因素。2.多发肿瘤和癌旁Bmi-1阳性是影响混合型肝癌患者术后无瘤生存的独立危险因素。3.肿瘤直径>5cm和癌旁EpCAM阳性是影响混合型肝癌患者术后总体生存的独立危险因素。4.肝硬化,癌旁PIDR及EpCAM表达与肿瘤MVD有关,癌旁PIDR与VEGF的表达相关。5.肝硬化,癌旁VEGF、Bmi-1、EpCAM表达与PIDR具有正相关性。结论：混合型肝癌预后与PIDR及癌旁干系表达相关,肿瘤MVD可影响患者无瘤生存和总体生存。癌旁PIDR、EpCAM等干性指标可能影响肿瘤的血管生成情况,其机制可能与促血管生成因子VEGF表达升高有关。