阿尔茨海默病（AD）又称脑退化症或早老性痴呆症,是一种发生在老年期或老年前期的渐进性神经系统退化疾病。发病人数在逐年上升,尚无有效治疗药物。AD发病机制十分复杂,可能涉及基因缺陷、代谢紊乱、自由基损伤、免疫神经炎症、神经元凋亡及环境毒素等多方面因素,目前提出了多种发病机制假说,其中主要有胆碱能学说,氧化应激学说和淀粉样级联假说等,其中胆碱能学说是目前研究最多而且最有效的治疗策略,胆碱能学说是由Bartus等在1982年提出的,该学说认为AD患者的学习和记忆能力的丧失与基底前脑胆碱能神经元损伤以及与此相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损有着密切的联系,胆碱酯酶参与胆碱的代谢过程,乙酰胆碱转移酶（Ch AT）催化胆碱和乙酰辅酶A生成乙酰胆碱（acetycholine,ACh）并储存于神经末端的囊体中;当神经细胞去极化,ACh被释放到突触间隙中,通过主动扩散到达间隙的另一侧,结合并活化受体而产生信号传导,出现AD病理过程时,乙酰胆碱酯酶（ACh E）活性增加,从而乙酰胆碱被大量分解,大脑皮质信号传导降低,患者学习记忆和认知能力的衰退。因此针对这一现象,设计合成ACh E抑制剂可以降低ACh的水解,提高脑内ACh水平,从而改善患者的记忆和认知能力。哺乳动物体内除了ACh E还存在着丁酰胆碱酯酶（Bu Ch E）,研究发现,丁酰胆碱酯酶也参与乙酰胆碱的代谢过程,在调节ACh的水平也起到了重要的作用,因此,近年来也有学者认为Bu Ch E是一个潜在的治疗靶点。使用芳基磺酰氟和吡唑啉酮通过硫（VI）氟化物交换（Su FEx）化学方法制备了一类新型的δ-磺内酯-融合的吡唑支架。在生物学活性实验筛选过程中酶筛显示它们具有胆碱酯酶抑制活性,其中化合物4a,5a和5d被鉴定为高度选择性的亚微摩尔Bu Ch E抑制剂(IC₅₀分别为0.20、0.46和0.42μM),表现出无毒,亲脂性和显着的神经保护活性。动力学研究表明,对化合物5a和5d的Bu Ch E抑制是可逆的,是Bu Ch E的混合型和非竞争性抑制剂（Ki分别为145 n M和60 n M）。化合物5d可通过π-S相互作用和疏水相互作用容纳在h Bu Ch E中,目标化合物可能潜在对症治疗进行性阿尔茨海默氏病。