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研究背景及目的:当前,恶性肿瘤的治疗已经进入到免疫治疗的时代。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球与癌症相关的死亡的第三大常见原因。虽然免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1抗体)已使部分HCC患者获益,但是仅约15-20%的少数HCC患者对治疗有响应。肝癌免疫治疗目前面临的巨大挑战是解决大多数HCC患者对免疫检查点抑制剂的无效或者抵抗的问题。免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1治疗)与其他肿瘤治疗方式相结合是提高肿瘤免疫治疗的重要措施之一。近年来,许多研究发现了抗血管生成治疗可以诱导血管正常化(vessel normalization)的效应机制,血管正常化不仅可以逆转肿瘤内部结构和功能异常的新生血管,改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒的状态,提升组织灌注和肿瘤内部T细胞的浸润,还可以解除免疫抑制状态,从而增强机体对免疫治疗的疗效。高浓度维生素C(又名L-抗坏血酸或抗坏血酸盐)对多种肿瘤,包括HCC,均有显著的治疗作用,并有多项临床试验已证实了静脉滴注大剂量维生素C对临床恶性肿瘤的治疗效果。因此,高浓度维生素C可能成为一种廉价、高效、低副作用的肝癌治疗新策略。越来越多的研究表明维生素C可以影响炎症反应和免疫细胞的功能,这提示了维生素C可能与免疫治疗存在协同作用,但治疗效果和具体机制仍有待进一步研究。研究结果:1.高浓度维生素C在体内和体外均可促进肝癌细胞PD-L1的表达并且增强抗PD-L1抗体的疗效;2.高浓度维生素C处理使肝癌转变为“热”肿瘤并且其对抗PD-L1抗体疗效的增强依赖于CD8~+T细胞;3.高浓度维生素C激活肝癌细胞的环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,c GAS),从而促进其产物c GAMP的分泌;4.肝癌细胞分泌的c GAMP通过激活血管内皮细胞的干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)通路,促进血管正常化;5.肝癌细胞c GAS和内皮细胞STING在临床样本中的表达与CD8~+T细胞浸润程度呈正相关;6.STING抑制剂C-176可以逆转高浓度维生素C对抗PD-L1抗体疗效的增强作用。研究结论:大剂量维生素C可增加肝癌中CD8~+T细胞的浸润,使其变为“热”肿瘤,从而提高免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)的治疗效果。在机制上,高浓度维生素C通过激活肝癌细胞的c GAS,促进其产物c GAMP分泌,进而激活血管内皮细胞的STING通路,导致肿瘤血管正常化,最终增加T细胞的浸润。本研究结合细胞学和动物学实验明确了大剂量维生素C联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌具有协同作用,将为临床肝癌辅助治疗提供新的治疗策略。