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目的通过全转录组测序和外显子测序分析肉瘤样肾细胞癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,SRCC)组织中癌和肉瘤样成分的基因改变特点;扩大样本量验证SRCC和透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)组织中钙黏蛋白23(CDH23)基因rs3802711位点序列信息,并检测CDH23蛋白在SRCC和CCRCC组织中的表达差异及与临床病理特征的关系。方法1、收集5例肉瘤样肾细胞癌组织,每例分为癌组织和肉瘤组织2组,对5例SRCC的癌和肉瘤样成分进行全转录组与外显子高通量测序。2、根据全外显子测序结果筛选出SRCC高突变频率SNP位点,选择CDH23 rs3802711突变基因型进行验证,选取40例SRCC和50例CCRCC组织进行Sanger测序,同时进行免疫组织化学检测CDH23蛋白表达。统计分析CDH23rs3802711突变基因型和CDH23蛋白在SRCC与CCRCC中的差异及与肾癌临床病理特征和预后的关系。结果1、全转录组测序结果:发掘新基因582个,其中283个基因得到功能注释。通过筛选差异表达基因发现,同时在4组及以上的肉瘤组织中下调的表达的基因有15个。2、全外显子测序结果:筛选5组SRCC中的体细胞突变,其中存在于1个样本以上的肉瘤样组织、癌组织的体细胞突变分别为455个和346个,同时在癌和肉瘤中存在的体细胞突变为1198个;两种成分拥有37.1%-61.6%的相同体细胞突变。同时在3组以上癌组织外显子区域错义突变位点13个;同时在3组以上肉瘤样组织外显子区域错义突变位点8个。在5组SRCC标本中,CDH23 rs3802711突变基因型同时存在于3组肉瘤样组织和2组癌组织中。3、Sanger测序结果:40例SRCC中22例存在CDH23 rs3802711突变基因型,其中正常肾组织、癌和肉瘤组织具有相同突变基因型,50例CCRCC中仅有10例存在CDH23 rs3802711突变基因型,其中正常肾组织和癌组织具有相同突变基因型,40例SRCC和50例CCRCC组织之间具有显著统计学差异(χ2=11.88,P=0.001);在SRCC组织中,rs3802711突变基因型与患者性别、年龄、肿瘤大小、远处转移、TNM分期及预后均无明显相关性。Kaplan-Meier生存分析结果表明,40例SRCC和50例CCRCC组织中,突变基因型、组织学类型、远处转移、TNM分期与患者术后总体生存期显著相关(P<0.001);Cox多因素回归分析表明,突变基因型、肿瘤直径是影响肾癌患者术后总体生存期的独立预后因素(P<0.001)。4、免疫组织化学结果:CDH23蛋白在40例SRCC中多呈阴性或低表达,癌组织和肉瘤样组织表达一致,其阳性表达率为42.5%(17/40);在50例CCRCC中多呈强阳性表达,其阳性表达率为76%(38/50)(χ2=10.494,P<0.001)。在SRCC组织中,CDH23蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤直径、远处转移、TNM分期等临床病理特征均无显著相关性。40例SRCC和50例CCRCC组织中,CDH23 rs3802711突变基因型与CDH23蛋白表达具有相关性(r=0.59,P=0.000)。结论SRCC中癌和肉瘤样组织在转录组水平及外显子水平均存在基因差异,但是癌和肉瘤样组织拥有大部分相同的体细胞突变,表明肉瘤组织与癌组织可能起源于共同的前体细胞;多数SRCC组织中存在CDH23 rs3802711突变基因型,CDH23基因突变导致CDH23蛋白异常表达,可能进一步导致肾细胞癌发生上皮间质转化,癌细胞向肉瘤样细胞分化,CDH23 rs3802711突变基因型可能是肾细胞癌发生肉瘤样分化的关键基因。