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目的: 1.通过MeSiCl3/DMF催化具有α-H的醛与N-取代苯胺的两组分多米诺反应,合成含N,O杂原子的七元杂环化合物。 2.通过筛选多米诺反应所需的催化体系、反应溶剂、反应温度和反应浓度等,探索该多米诺反应的最佳反应条件。 3.筛选通过该多米诺反应能够合成含N,O杂原子的七元杂环化合物的醛和胺,确定反应底物的范围。 4.检测合成的化合物对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)相关蛋白GRP-78表达的影响。 5.检测合成的化合物对FGFR-1激酶活性的影响。 方法: 1.首先,对一系列催化剂包括路易斯酸金属络合物、Bronsted酸和硅烷类进行筛选,考察在各催化剂作用下的反应情况,确定最佳催化剂,并考察催化剂的最佳用量;筛选了0.1、0.25和0.5mmol/mL三种反应浓度;通过观察在室温、0℃和-20℃下的反应情况,确定最适宜反应温度。最后考察了DCM、DMF、THF、乙酸乙酯、氯仿和甲苯等六种溶剂对反应的影响,确定最佳反应溶剂。 2.选取几种具有α-H的脂肪醛、芳香醛和α,β-不饱和醛类化合物,考察它们与N-甲基苯胺的反应情况,以确定适用子该多米诺反应的醛的范围。筛选芳香伯胺、芳香仲胺和芳香叔胺等几种化合物,考察它们与正丁醛(1b)的反应情况,确定反应底物胺类的适用范围。 3.通过细胞Western blot方法检测处于内质网应激状态下的PC12细胞在合成化合物的作用下GRP-78蛋白的表达情况。 4.通过激酶反应检测合成化合物对FGFR1激酶活性的影响。 结果: 1.催化剂筛选结果表明,以MeSiCl3/DMF和HSiCl3/DMF作为催化条件时,反应快速且能反应完全。但是因为三氯氢硅的挥发性极强,容易导致加入HSiCl3的量不准确,而且反应液比较粘稠,不利于搅拌均匀从而影响反应情况,也会使后处理较困难,而MeSiCl3不存在上述情况,所以最终以MeSiCl/DMF为催化条件。催化剂和助催化剂DMF的用量筛选结果显示,以N-甲基苯胺∶MeSiCl3∶DMF=1∶3∶5的比例进行反应为最佳。反应温度的筛选结果表明,在室温下反应效果最好。反应溶剂筛选结果显示,二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时产率较高,但DMF的沸点比较高,会增加后处理比如减压浓缩的困难。因此,最佳溶剂确定为DCM。 2.底物筛选结果显示,反应底物醛类最好是选取直链脂肪醛,胺类必须是芳香仲胺,这样才能得到含N,O的七元杂环化合物。 3.Western blot结果显示,TG诱导内质网应激后,PC12细胞在合成的七元杂环化合物4a、4b、4d作用下,GRP-78蛋白表达下降,表明这些化合物对内质网应激起到抑制作用。 4.激酶活性测定结果显示,合成的七元杂环化合物对FGFR1具有弱的抑制作用。 结论: 1.具有α-H的醛与N-取代苯胺以MeSiCl3/DMF作为催化剂,按醛∶N-甲基苯胺(2)∶MeSiCl3∶DMF=3∶1∶3∶5的比例,在溶剂二氯甲烷中,室温下反应生成含有N,O杂原子的苯并七元杂环化合物,在上述筛选的条件下的多米诺反应收率高,高效简便。 2.合成的10个七元杂环化合物均为新化合物,其中活性检测表明,化合物4a、4b、4d具有缓解内质网应激的作用。合成的这些七元杂环化合物可能还具有其他生物活性,有待进一步研究。