癌症是世界上最难攻克的疾病之一,其高病发率和高死亡率严重威胁着人类生命健康。纳米药物递送系统在癌症的治疗中表现出了超越传统医疗手段的独特优势,而安全、高效的药物递送系统是影响其最终治疗效果的关键。近年来,利用肿瘤微环境和正常生理环境的差异性来设计的智能型药物递送系统一直是科研人员们研究的热点。聚合物药物控释系统具有可调的化学结构、高的药物上载量和良好的生物兼容性等优点,可有效解决药物分子水溶性差、生物利用率低和不可控释放等问题,在当前肿瘤治疗中具有独特的优势。本课题创新性地提出了一类肿瘤微环境刺激响应型星形聚合物的合成策略,兼顾传统线形聚合物和单分子胶束的双重优势,基于?-环糊精(?-CD),设计了一系列集超小胶束尺寸、高载药量、高胶束稳定性和可控释放等于一体的智能型星形聚合物纳米药物递送系统,并系统地评估其体内外抗肿瘤活性。本论文的研究内容主要分为以下三个部分:1、采用原子转移自由基聚合反应(ATRP),合成了一类基于pH敏感型星形嵌段共聚物的药物递送系统,用于抗肿瘤药物阿霉素(DOX)的递送。该星形共聚物包含一个β-CD核和一个两亲性的聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯-b-聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)嵌段聚合物层(β-CD-PDPA-b-POEGMA,CPO)。核磁共振氢谱(~1H NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)显示该合成过程的可控性。透射电子显微镜(TEM)和动态光散射(DLS)结果表明两亲性的CPO能在水溶液和有机溶剂DMF中形成单分子胶束并表现出良好的胶束稳定性。体外毒性结果显示CPO空白胶束具有卓越的生物兼容性,对细胞表现出较低的毒性,然而,载有DOX的CPO胶束对多种肿瘤细胞表现出高的抗肿瘤活性,而对正常细胞表现出较低的细胞毒性,细胞成像结果显示CPO载体可有效地将药物递送至细胞内部。2、为了提高药物上载量,进一步设计了一类集高载药率和高胶束稳定性的酸激活型星形聚合物前药(DOX@CPMO)。DOX@CPMO在水溶液和DMF中形成粒径约为35 nm的单分子胶束,可有效延长其血液循环时间。此外,通过调控疏水和亲水的嵌段比例,可获得高达53.1 wt%的超高药物上载量,并在体外表现出pH响应的药物可控释放行为。体外实验显示,DOX@CPMO对肿瘤细胞(HeLa细胞和MCF-7细胞)表现出高于正常细胞(HUVEC细胞)的细胞抑制率,表明DOX@CPMO具有一种有特异选择性的肿瘤靶向能力。此外,药物DOX的荧光在酸性肿瘤微环境中可以被激活并呈现强的荧光,DOX@CPMO还可以作为一种荧光纳米探针,用于荧光成像介导的肿瘤诊断。细胞成像和吞噬实验进一步阐明了DOX@CPMO可作为一类有效的集诊断与治疗于一体的药物递送系统。3、我们进一步构建了一类还原响应型的具有疏水喜树碱(CPT)嵌段和亲水聚乙二醇嵌段的两亲性星形聚合物前药(β-CD-PCPT-POEGMA,记作CCP)。通过调节PCPT和POEGMA的嵌段比例,有效调控CCP的载药率(高达25 wt%)和单分子胶束尺寸。在模拟的还原性肿瘤微环境中,CPT药物可通过二硫键的断裂从CCP胶束中快速地释放出来,表现出选择性和可控的药物释放行为。体外和体内的结果也系统性地证实超小尺寸的CCP胶束能够有效地将药物富集于肿瘤细胞,有效地抑制肿瘤细胞的生长,并同时降低对正常细胞的毒副作用,显示出极具希望的医疗转化潜力。